Mariam T. El Khadrawe, Nahla El Skhawy, Maha M. Eissa
Prima pubblicazione: 8 maggio 2025
https://doi.org/10.1111/tmi.14119Identificatore di oggetto digitale (DOI)
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Abstract
Il cancro al polmone è diventato un problema di salute globale di notevole rilevanza a causa del crescente numero di casi e decessi. Recenti ricerche hanno suggerito un potenziale legame tra parassiti e cancro al polmone. Questa revisione si propone di analizzare in modo esaustivo la letteratura esistente per evidenziare gli studi rilevanti che valutano questa relazione. Una ricerca approfondita in diversi database ha rivelato quattro associazioni chiave: i parassiti come potenziale fattore di rischio per il cancro al polmone, i soppressori del cancro al polmone, le patologie che mimano il cancro al polmone e che portano a diagnosi errate, e le infezioni concomitanti al cancro al polmone. La revisione indica una relazione significativa tra i parassiti e la soppressione del cancro al polmone, sottolineando l'importanza di ulteriori ricerche per esplorare questa nuova via nella speranza di identificare e sviluppare nuove strategie terapeutiche e preventive biologiche contro il cancro. Sottolinea inoltre l'importanza di riconoscere le infezioni parassitarie polmonari nella diagnosi differenziale del cancro al polmone per prevenire diagnosi errate e conseguenti interventi chirurgici non necessari. Inoltre, nei pazienti con infezioni parassitarie polmonari e tumore polmonare concomitanti, che possono essere facilmente trascurati, la persistenza dei sintomi nonostante un'adeguata terapia antiparassitaria dovrebbe far sospettare la necessità di ripetute valutazioni mediante protocolli diagnostici appropriati e controlli di imaging per escludere un potenziale tumore polmonare sottostante.
INTRODUZIONE
Il cancro è da tempo considerato un grave problema globale e rappresenta una sfida significativa per la società, la salute pubblica e l'economia nel ventunesimo secolo. Nel 2022, si sono registrati quasi 20 milioni di nuovi casi di cancro e circa 9,7 milioni di decessi correlati al cancro. Ciò rappresenta il 16,8% di tutti i decessi e il 22,8% dei decessi per malattie non trasmissibili. Il cancro è tra le prime tre cause di morte per le persone di età compresa tra 30 e 69 anni in 177 dei 183 paesi. La prevalenza del cancro è in aumento, con stime che suggeriscono che circa il 20% delle persone svilupperà un tumore nel corso della propria vita, con l'11% degli uomini e l'8% delle donne che soccombono alla malattia [ 1 , 2 ]. Il cancro è una malattia multifattoriale dovuta all'interazione tra geni e fattori ambientali che determina un'alterazione della funzione cellulare e lo sviluppo di cellule neoplastiche. Queste cellule possiedono i tratti distintivi del cancro, che sono peculiari e consentono la crescita del tumore e la disseminazione metastatica. I tratti distintivi del cancro includono sei capacità biologiche acquisite durante la progressione a più fasi dello sviluppo del tumore. Consistono nel sostenere la segnalazione proliferativa, nell'eludere i soppressori della crescita, nel resistere alla morte cellulare (apoptosi), nell'abilitare l'immortalità replicativa, nell'indurre l'angiogenesi e nell'attivare l'invasione e la metastasi. Alla base di questi tratti distintivi si trovano l'instabilità del genoma, che produce la variabilità genetica che ne accelera l'acquisizione, e l'infiammazione, che promuove varie funzioni distintive. I progressi dell'ultimo decennio hanno introdotto due tratti distintivi emergenti in questo elenco: la riprogrammazione del metabolismo energetico e l'eludere la distruzione immunitaria [ 3 ].
Indubbiamente, la caratteristica più importante posseduta dalle cellule tumorali è la loro capacità di sostenere una proliferazione cronica. Esistono diversi modi in cui le cellule tumorali acquisiscono questa capacità, tra cui la deregolazione dei segnali che promuovono la crescita del ciclo cellulare e, di conseguenza, il monitoraggio del loro destino [ 4 ]. Inoltre, possono generare ligandi dei fattori di crescita e rispondere ad essi attraverso i recettori corrispondenti, portando a una proliferazione auto-stimolata. In alternativa, le cellule tumorali possono emettere segnali per stimolare le cellule normali nello stroma tumorale circostante, che a sua volta fornisce alle cellule tumorali diversi fattori di crescita [ 5 ]. Inoltre, alcuni studi sembrano aver identificato un settimo segno distintivo del cancro: l'infiammazione. Hanno svelato i percorsi molecolari che collegano l'infiammazione al cancro e hanno concluso che le condizioni infiammatorie in alcuni organi aumentano il rischio di sviluppare il cancro. L'infiammazione raggiunge questo obiettivo contribuendo alla proliferazione e alla sopravvivenza delle cellule maligne, all'angiogenesi, alla metastasi, alla sovversione dell'immunità adattativa e limitando la risposta agli ormoni e alla chemioterapia [ 6 ]. Diversi fattori di rischio per il cancro, come fattori ambientali, esogeni, endogeni e individuali, inclusa la predisposizione genetica, contribuiscono allo sviluppo del cancro. Tuttavia, la maggior parte dei tumori maligni è causata da fattori ambientali (cancerogeni) derivanti dal comportamento umano, in particolare dal fumo di tabacco, dal consumo eccessivo di alcol e da diete scorrette. Inoltre, altri fattori di rischio ambientali che non devono essere trascurati includono l'esposizione alle radiazioni ionizzanti, la mancanza di attività fisica, i composti cancerogeni negli alimenti e le infezioni [ 7 ].
Nell'affrontare la complessità di una forma di cancro altamente aggressiva e grave, il cancro al polmone è da tempo considerato uno dei tipi di cancro più letali e gravi. Nonostante i notevoli progressi nella comprensione dei rischi, dello sviluppo, del controllo immunologico e delle strategie di gestione, continua a essere la principale causa di mortalità per cancro a livello globale. Inoltre, i tassi di incidenza e i decessi per cancro al polmone sono in crescita esponenziale in tutto il mondo. Confrontando l'andamento globale del cancro al polmone tra il 2012 e il 2018, è evidente un marcato aumento dei tassi segnalati (nuovi casi e decessi), che lo rende il tipo di cancro più diffuso e la principale causa di decessi correlati al cancro sia negli uomini che nelle donne [ 8 ]. Nel 2022, il cancro al polmone si è classificato al primo posto tra i tumori più diagnosticati, essendo responsabile di quasi 2,5 milioni di nuovi casi, pari al 12,4% di tutti i casi di cancro a livello mondiale [ 1 ].
Uno degli elementi chiave nell'indagine sul cancro al polmone sono i fattori di rischio e, senza dubbio, il fumo di tabacco è considerato il principale e più consolidato fattore eziologico per la patogenesi del cancro al polmone. Tuttavia, non si dovrebbero ignorare i fattori di rischio non legati al tabacco, tra cui esposizioni ambientali e professionali, malattie polmonari croniche, fattori legati allo stile di vita e, soprattutto, infezioni polmonari [ 8 ]. Per approfondire ulteriormente, si stima che il 25% di tutti i casi di cancro al polmone si verifichi in individui senza storia di fumo, con la malattia che mostra differenze clinico-patologiche significative, così come differenze a livello molecolare. Ciò ha portato alla narrazione che questa malattia diverge dal cancro al polmone tradizionale osservato nei fumatori [ 9 ]. Alcuni altri fattori di rischio includono fattori genetici come una storia familiare positiva di cancro al polmone e un'elevata penetranza di geni, polimorfismi genetici, dieta, alcol, infiammazione cronica da infezioni e altre condizioni mediche, inquinamento atmosferico e, infine, esposizioni professionali come amianto e silice [ 10 ].
I due principali tipi istologici di cancro al polmone sono il carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) e il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) [ 11 ]. L'SCLC è un tipo di tumore polmonare altamente aggressivo, spesso causato dal fumo, e rappresenta il 15-20% di tutti i tumori polmonari primari [ 12 , 13 ]. Inoltre, questa forma di cancro al polmone è un tumore neuroendocrino di alto grado scarsamente differenziato. Alcune delle principali caratteristiche dell'SCLC sono un rapido tempo di raddoppio dei tumori e metastasi in fase precoce, con oltre la metà dei pazienti a cui viene diagnosticato in fase avanzata. Pertanto, l'importanza dello screening e della diagnosi precoce aumenta, il che può portare a una prognosi migliore [ 14 ]. L'altra forma principale di cancro al polmone è l'NSCLC, che è ulteriormente suddiviso in quattro sottotipi: adenocarcinoma polmonare (LUAD), carcinoma polmonare a cellule squamose (LUSC), carcinoma a grandi cellule e tumore carcinoide bronchiale. Tra i quattro sottotipi, il LUAD è il tumore polmonare primario più diffuso e più comune [ 11 , 15 ]. È essenziale stadiare accuratamente i pazienti con cancro al polmone poiché ciò contribuisce alle opzioni di trattamento e alla prognosi.
Per determinare lo stadio del tumore, l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) ha sviluppato una nomenclatura degli stadi nota come sistema di stadiazione TNM. Questo sistema utilizza le dimensioni del tumore primario (T), la diffusione del tumore ai linfonodi (N) e la presenza di metastasi (M) per stadiare il tumore. Pertanto, la classificazione TNM finale comprende la combinazione delle dimensioni e delle caratteristiche del tumore (da T1 a T4), il coinvolgimento dei linfonodi (N0-N3) e la presenza o assenza di metastasi (M1 o M0) [ 16 ].
La diagnosi di cancro al polmone prevede un'ampia valutazione clinica insieme a una tomografia computerizzata (TC) del torace con mezzo di contrasto per qualsiasi paziente con NSCLC noto o sospetto. Se non vengono rilevate anomalie extratoraciche né nella valutazione clinica né nella TC, al paziente viene raccomandato di sottoporsi a una tomografia a emissione di positroni (PET) per rilevare la presenza o l'assenza di metastasi [ 17 ]. Tuttavia, il gold standard per la diagnosi di cancro al polmone è una biopsia tissutale [ 18 ]. Inoltre, quando si considerano le opzioni di trattamento per il cancro al polmone, la resezione chirurgica è considerata lo standard di cura per gli stadi iniziali, sebbene le variazioni nelle dimensioni e nella posizione del tumore determinino quanta parte del tumore è resecabile [ 17 ]. Le modalità di trattamento alternative includono la radioterapia radicale, l'ablazione a radiofrequenza, la chemioterapia e i trattamenti mirati in base al tipo istologico di cancro al polmone [ 19 ]. La prognosi per il cancro al polmone non è molto promettente, con un tasso di sopravvivenza relativa complessivo a 5 anni negli Stati Uniti dal 2007 al 2013 pari al 23,6% per il NSCLC e a un misero 7% per l'SCLC. Di conseguenza, i medici devono iniziare a discutere gli obiettivi della cura al momento della diagnosi e dell'inizio delle cure palliative con i pazienti [ 17 ].
Le infezioni parassitarie continuano ad avere un impatto globale significativo e possono causare malattie gravemente debilitanti, in particolare nelle regioni con accesso limitato all'assistenza sanitaria e ai servizi igienico-sanitari. Sono una delle principali cause di morbilità e mortalità, soprattutto nei paesi in via di sviluppo. Tuttavia, l'aumento dei casi di HIV e l'emergere di un numero crescente di pazienti immunocompromessi a causa di farmaci hanno rimodellato il carico delle malattie parassitarie, con un'espansione verso i paesi sviluppati [ 20 , 21 ]. Inoltre, il sostanziale aumento dei viaggi internazionali, del commercio e delle migrazioni ha giocato un ruolo nella diffusione globale di alcune infezioni parassitarie e nell'emergere di infezioni protozoarie in paesi non endemici. Ciò è stato ottenuto attraverso l'importazione di vettori e prodotti alimentari, soprattutto in individui immunocompromessi che sono ad alto rischio di sviluppare queste malattie [ 22 ]. Una delle infezioni parassitarie più diffuse è la malaria, che rappresenta una grave preoccupazione per la salute pubblica in numerose parti del mondo, in particolare in Africa e in Asia. Inoltre, le infezioni elmintiche sono diffuse in varie regioni del mondo e possono portare a gravi malattie come la schistosomiasi, l'echinococcosi e le elmintiasi trasmesse dal suolo. La paragonimiasi polmonare è un'altra importante malattia elmintica, con il 90% dei casi che si verificano solo in Asia [ 22 ].
Numerosi studi hanno dimostrato che diversi tipi di infezioni possono svolgere un ruolo importante nell'induzione della carcinogenesi, tra cui infezioni batteriche, virali e parassitarie [ 23 ]. Parassiti come Opisthorchis viverrinis , Clonorchis sinensis e Schistosoma haematobium sono stati collegati a vari tipi di cancro, tra cui rispettivamente il colangiocarcinoma e il cancro della vescica urinaria, e sono stati approvati come cancerogeni biologici e classificati come cancerogeni di gruppo 1 secondo l'Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC) [ 24 ]. Inoltre, le osservazioni suggeriscono che il parassita elmintico Strongyloides stercoralis potrebbe essere un cofattore rilevante nei linfomi a cellule T correlati all'HTLV-1 [ 25 ], nel cancro del colon-retto [ 26 ] e nell'adenocarcinoma gastrico precoce [ 27 ].
Le infezioni parassitarie possono contribuire allo sviluppo del cancro attraverso vari meccanismi [ 28 ]. Questi includono infiammazione cronica, prodotti derivati da parassiti, stress ossidativo metabolico, danni al DNA, alterata espressione genica nei genomi dell'ospite e immunosoppressione causata da coinfezione parassita-virale. L'infiammazione cronica derivante dalla presenza prolungata di parassiti nell'ospite può portare al cancro causando danni fisici, stress ossidativo e il rilascio di mediatori come citochine, prostaglandine e fattori di crescita che possono causare danni al DNA nei geni oncosoppressori e modificare le proteine post-traduzionalmente [ 29 - 33 ]. Le coinfezioni parassitarie-virali sono state associate a un rischio maggiore di cancro rispetto alle infezioni con un solo patogeno [ 34 ]. Le infezioni parassitarie possono promuovere la proliferazione delle cellule infette da virus e l'espressione di geni correlati all'immunità, che possono contribuire in modo significativo allo sviluppo del cancro [ 35 ].
Tuttavia, Trypanosoma cruzi ( T. cruzi ), l'agente causale della malattia di Chagas, dimostra un comportamento apparentemente contraddittorio esibendo sia proprietà cancerogene che antitumorali [ 32 ]. D'altra parte, diversi studi sull'uomo hanno riscontrato una correlazione negativa tra infezioni parassitarie e alcuni tipi di cancro. È stato riscontrato che i pazienti con malattia idatidea o malattia di Chagas hanno una minore prevalenza di cancro [ 36 , 37 ]. Anche gli individui con un basso titolo di anticorpi anti- Toxoplasma hanno mostrato resistenza al cancro [ 38 ]. Inoltre, [ 39 ] hanno dimostrato che l'incidenza della malaria era inversamente correlata alla mortalità per cancro, in particolare per il cancro del colon, colorettale, della mammella, del polmone e dello stomaco [ 39 ]. Questi risultati hanno suscitato interesse nell'esplorare le proprietà antitumorali dei parassiti. Esperimenti in vitro e in vivo hanno dimostrato che parassiti come le specie di Plasmodium ( P. sp.), Toxoplasma gondii ( T. gondii ), Trichinella spiralis ( T. spiralis ) ed Echinococcus granulosus ( E. granulosus ), così come le loro molecole e anticorpi derivati, hanno promettenti effetti antitumorali contro vari tipi di cancro [ 40-43 ] . I parassiti combattono il cancro attraverso diversi meccanismi come l'immunomodulazione, l'induzione dell'apoptosi, l'inibizione dell'angiogenesi, la prevenzione delle metastasi e il mimetismo molecolare con le cellule tumorali [ 43 ] . Questi risultati potrebbero fornire importanti spunti per nuove strategie nella terapia del cancro [ 23 , 44 ].
Inoltre, le malattie parassitarie non sono rare e possono contribuire a diverse condizioni polmonari, potenzialmente portando a diagnosi errate e interventi chirurgici non necessari, soprattutto nei pazienti con una storia di residenza o viaggi in aree endemiche [ 45 ]. I parassiti possono anche coesistere simultaneamente con il cancro ai polmoni, che di solito viene trascurato in tali condizioni, portando a un ritardo nell'applicazione di una gestione appropriata. Di conseguenza, questa revisione mira a svelare il legame tra parassiti e cancro ai polmoni e a far luce su questa complessa relazione.
METODI
È stata condotta una ricerca bibliografica in cinque database multidisciplinari: PubMed, National Institutes of Health, ScienceDirect, Egyptian Knowledge Bank e Google Scholar. La ricerca mirava a identificare studi pertinenti su parassiti e cancro al polmone, sia in studi sull'uomo che in studi sperimentali (in vitro e in vivo). Le parole chiave utilizzate sono state "cancro", "cancro al polmone" e vari parassiti tra cui T. gondii , Paragonimus sp., Dirofilaria ( D. ), Entamoeba histolytica ( E. histolytica ), T. cruzi , E. granulosus , T. spiralis e Plasmodium sp. Sono stati ricercati e analizzati in modo esaustivo articoli pubblicati fino a maggio 2024, e le relative bibliografie sono state esaminate per individuare ulteriori pubblicazioni pertinenti.
RISULTATI
Una revisione della letteratura disponibile ha rivelato una relazione multiforme tra parassiti e cancro al polmone, sia negli studi sull'uomo che in quelli sperimentali. Le quattro associazioni principali sono: i parassiti come potenziale fattore di rischio per lo sviluppo del cancro al polmone, i soppressori del cancro al polmone, le patologie che simulano il cancro al polmone e che portano a diagnosi errate, e le infezioni concomitanti con il cancro al polmone.
I parassiti come potenziale fattore di rischio per il cancro ai polmoni
Per quanto ne sappiamo, solo uno studio sull'uomo e due studi sperimentali hanno mostrato una potenziale relazione positiva tra parassiti e cancro ai polmoni. Negli esseri umani, [ 46 ] hanno dimostrato che il parassita intracellulare T. gondii potrebbe essere un potenziale fattore di rischio per il cancro ai polmoni. T. gondii , un parassita protozoo prevalente, è l'agente eziologico della toxoplasmosi, una malattia trascurata in cui l'incidenza e i sintomi differiscono tra pazienti e regioni. Lo studio ha dimostrato che tutti i campioni di tessuto polmonare di 72 pazienti con cancro ai polmoni sottoposti a intervento chirurgico di resezione polmonare erano infetti da T. gondii , come rilevato mediante PCR annidata mirata a cinque marcatori: B1, SAG1, SAG2 3′, SAG2 5′ e SAG3, e immunoistochimica per rilevare iNOS e ARG-1. Questi risultati hanno dimostrato che T. gondii aveva una sorprendente prevalenza del 100% tra quei pazienti con cancro ai polmoni. Al contrario, la prevalenza di T. gondii nei campioni di lavaggio broncoalveolare raccolti da individui sani senza precedenti di cancro ai polmoni era del 10% [ 46 ].
Nei test sperimentali in vivo, solo uno studio ha mostrato la potenziale genotossicità dell'infezione da Paragonimus heterotremus in un modello di ratto con paragonimiasi polmonare ed epatica simultanea. Ciò è stato evidenziato dal danno al DNA nel 40% delle cellule e da un indice di danno genetico aumentato [ 47 ].
Oltre ai comuni elminti e protozoi, gli acari della polvere domestica, comuni residenti all'interno delle abitazioni, hanno da tempo acquisito la proprietà di indurre un'infiammazione polmonare cronica. Recentemente, è stato confermato sperimentalmente che l'esposizione cronica agli acari della polvere domestica per via intranasale induce una cascata di segnali infiammatori che attivano in modo incontrollato i macrofagi e promuovono la tumorigenesi polmonare. Questo studio solleva preoccupazioni su una causa trascurata di cancro ai polmoni che potrebbe essere un fattore di rischio per la carcinogenesi polmonare [ 48 ].
I parassiti come soppressori del cancro ai polmoni
In generale, una pletora di studi sperimentali ha riconosciuto che alcuni parassiti hanno effetti soppressori su diversi tipi di cancro. Per quanto ne sappiamo, 22 studi hanno dimostrato gli effetti inibitori di alcuni parassiti sul cancro del polmone sia in esperimenti in vitro che in vivo. Sebbene sia stato dimostrato che T. gondii ha una prevalenza sorprendentemente elevata tra i pazienti affetti da cancro del polmone ed è stato ipotizzato come un potenziale fattore di rischio [ 46 ], alcuni studi sperimentali hanno dimostrato la sua attività antitumorale contro il cancro del polmone sia in esperimenti in vitro che in vivo. In vitro, gli studi hanno dimostrato che, oltre ai tachizoiti vivi di T. gondii , anche i trofozoiti di Trichomonas vaginalis ( T. vaginalis ) hanno mostrato una simile attività antitumorale. Entrambi i parassiti hanno mostrato significativi effetti inibitori in vitro e hanno causato apoptosi nella linea cellulare di cancro del polmone umano (A549) in modo dose-dipendente [ 49 , 50 ]. È interessante notare che i derivati di parassiti come Trypanosoma brucei ( T. brucei ) e Plasmodium sp., così come le proteine escretorie-secretorie della larva muscolare di T. spiralis , hanno dimostrato una potente attività antitumorale contro il cancro al polmone. La T. brucei ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi ( Tb HGPRT) ha mostrato effetti citotossici e indotto apoptosi nelle linee cellulari umane di NSCLC (A549, H460, H661, H520) e in una linea cellulare murina di cancro al polmone (M27) [ 51 ]. Allo stesso modo, la proteina circumsporozoita di Plasmodium (CSP) ha soppresso efficacemente la proliferazione delle cellule A549 in modo dose-dipendente e ha innescato l'apoptosi in vitro [ 52 ]. Inoltre, le proteine escretorie-secretorie del muscolo-larva di T. spiralis hanno inibito la proliferazione e indotto l'apoptosi nella linea cellulare NSCLC A549 e nella linea cellulare SCLC H446 in modo dose- e tempo-dipendente [ 53 ].
Diversi studi in vivo hanno dimostrato gli effetti inibitori di alcuni parassiti contro il cancro al polmone in modelli murini, utilizzando parassiti vivi attenuati o loro derivati. L'infezione del modello murino di cancro al polmone di Lewis (LLC) con il ceppo T. gondii Me49 [ 54 ] o P. yoelii [ 55 ] ha indotto un marcato prolungamento del tempo di sopravvivenza e una significativa inibizione della crescita del tumore. Inoltre, i topi inoculati con cellule polmonari A549 e infettati con T. spiralis hanno mostrato una significativa riduzione delle dimensioni e del peso del tumore, che dipendeva dalla tempistica della sfida tumorale rispetto all'infezione con T. spiralis [ 56 ]. È interessante notare che diversi studi hanno dimostrato che la combinazione dell'infezione da Plasmodium ( immunoterapia con Plasmodium ) con altre strategie terapeutiche ha indotto effetti antitumorali sinergici. L'infezione da Plasmodium combinata con il vaccino a DNA per il cancro ai polmoni [pcDNA3.1-hMUC1] [ 57 ], la radioterapia [ 58 ] o il trattamento con gemcitabina [ 59 ] ha potenziato la risposta immunitaria e indotto un'attività antitumorale sinergica, come dimostrato dal prolungamento della sopravvivenza nei modelli murini portatori di LLC e dalla marcata soppressione della crescita tumorale rispetto a ciascun trattamento da solo.
Poiché i parassiti attenuati sono considerati un approccio alternativo più sicuro per l'immunoterapia parassitaria, diversi studi hanno dimostrato che l'uso di tachizoiti del ceppo attenuato RH-ΔGRA17 di T. gondii , da soli o in combinazione con la somministrazione sistemica del trattamento di blocco del ligando-1 della morte programmata (PD-L1) [ 60 ] ha indotto l'attivazione della risposta immunitaria, ha inibito significativamente la crescita del tumore e ha prolungato notevolmente la sopravvivenza dei topi nel modello murino di cancro al polmone. Risultati simili sono stati ottenuti con l'uso di sporozoiti di Plasmodium geneticamente attenuati da soli [ 61 ] o come vettore per un antigene del cancro al polmone noto come MAGE-A3 [ 62 ].
I derivati dei parassiti potrebbero anche rappresentare un approccio alternativo promettente per ottenere potenti risposte immunitarie antitumorali. Diversi studi hanno dimostrato che i derivati di T. gondii , Plasmodium sp., T. cruzi , cisti idatidea e T. spiralis hanno una potente attività antitumorale contro il cancro al polmone in un modello murino di cancro al polmone. Tachizoiti di Toxoplasma fissati in formalina [ 63 ], antigeni escretori-secretori (ESA) di T. gondii [ 64 ], GRA16 (una proteina granulare densa di T. gondii ), da soli o in combinazione con il farmaco chemioterapico irinotecan, hanno indotto robusti effetti antitumorali e ostacolato la crescita del tumore nei topi con LLC [ 65 ]. Allo stesso modo, i derivati del Plasmodium , come gli esosomi derivati dal plasma di topi infettati da Plasmodium [ 66 ], la proteina circumsporozoita del Plasmodium (CSP) da sola e in combinazione con Gefitinib, hanno mostrato una notevole diminuzione della crescita tumorale e hanno potenziato l'effetto chemioterapico del Gefitinib nel modello murino di cancro al polmone [ 67 ]. Inoltre, il lisato di T. cruzi ha protetto i topi dalla crescita tumorale della linea cellulare di carcinoma polmonare di tipo Lewis LL/2, ha aumentato la sopravvivenza dei topi e ha innescato risposte immunitarie sia umorali che cellulari [ 68 ]. Allo stesso modo, il fluido della cisti idatidea (HCF) ha ridotto l'incidenza dello sviluppo del tumore e ne ha ridotto significativamente le dimensioni [ 69 ]. Gli stessi risultati sono stati riportati per la piccola proteina da shock termico di T. spiralis (sHSP), dove è stata osservata una notevole inibizione della crescita tumorale nel modello murino LLC [ 70 ].
Infezioni parassitarie che simulano il cancro ai polmoni
La terza correlazione riscontrata tra parassiti e cancro ai polmoni è che, in alcuni casi, le infezioni parassitarie simulano il cancro ai polmoni, portando a diagnosi errate. Diverse infezioni parassitarie, come dirofilariasi, paragonimiasi, echinococcosi, toxocariasi, strongiloidiasi, imenolepiasi, amebiasi, sparganosi e gnatostomiasi, sono state erroneamente diagnosticate come diverse forme di cancro ai polmoni.
dirofilariasi polmonare umana
La dirofilariasi polmonare umana è una malattia zoonotica comunemente causata dal nematode filariale Dirofilaria immitis ( D. immitis ) o, occasionalmente, da D. repens . Gli esseri umani sono ospiti accidentali infettati da zanzare che ospitano il parassita proveniente dai cani. La malattia è diffusa in tutto il mondo, con una maggiore prevalenza nelle aree umide dove le condizioni ambientali favoriscono la riproduzione delle zanzare [ 71 ]. La malattia è spesso sottovalutata a causa di casi non segnalati o non diagnosticati. Sebbene non rappresenti in genere una grave minaccia per la salute, è medicalmente importante perché viene spesso diagnosticata erroneamente a livello radiologico come tumore polmonare primario o metastatico [ 72 ]. Diversi casi sono stati segnalati e diagnosticati erroneamente come cancro ai polmoni in diverse aree geografiche come Giappone [ 73-80 ], Italia [ 81 ], Arkansas, USA [ 82 ], Sudafrica [ 83 ] , Grecia [ 84 ], Australia [ 85 ] e Slovenia [ 71 ]. I pazienti sono spesso asintomatici. Tuttavia, quando i sintomi si manifestano, possono includere fastidio al petto, dispnea da sforzo, sintomi simil-influenzali, tosse produttiva continua, emottisi e piressia di eziologia sconosciuta [ 73 - 75 , 77 , 80 , 83 , 84 ].
I reperti radiologici del torace possono essere difficili da interpretare in quanto spesso non specifici. Una radiografia del torace può mostrare ombre anomale che suggeriscono fortemente un tumore polmonare. La malattia si presenta tipicamente come una lesione subpleurica solitaria a forma di moneta, che può essere confusa con un carcinoma broncogeno. Ulteriori indagini con una TC toracica possono rivelare un nodulo ben definito di dimensioni variabili da 15 mm a 4,5 cm, insieme a opacità a vetro smerigliato e ispessimento pleurico. Una PET-TC può mostrare un aumento dell'assorbimento di 18F-fluorodesossiglucosio (18F-FDG) nella lesione, sollevando il sospetto di un tumore polmonare primario [ 71 , 85 ]. La diagnosi può essere confermata mediante il test per anticorpi IgG specifici contro la dirofilariasi polmonare [ 77 ]. Dopo la resezione, l'esame istopatologico rivela un'infiammazione granulomatosa con necrosi centrale circondata da infiammazione reattiva ed emorragia. All'interno del centro necrotico, si potevano osservare uno o due vermi Dirofilaria immaturi con cuticole spesse, insieme a caratteristiche creste cuticolari interne bilaterali [ 73 , 76 , 78 - 80 ]. Il polmone destro è la sede di infezione più comune, che si verifica in circa il 75% dei casi, con i lobi inferiori interessati nel 58% dei casi [ 86 , 87 ].
Paragonimiasi
La paragonimiasi polmonare è causata da trematodi polmonari del genere Paragonimus . Gli esseri umani si infettano tipicamente consumando granchi o gamberi d'acqua dolce crudi o poco cotti, che sono i secondi ospiti intermedi. Questi vermi si trovano solitamente in una capsula fibrosa derivata dall'ospite, principalmente nelle zone superiori dei polmoni. La malattia è più comunemente osservata nel Sud-est asiatico, nell'Africa centrale, nell'America centrale e meridionale. Rimane una malattia parassitaria difficile da diagnosticare e viene spesso diagnosticata erroneamente come cancro ai polmoni, tubercolosi o neoplasia metastatica [ 20 ]. I sintomi della paragonimiasi includono tosse produttiva con espettorato striato di sangue, emottisi, febbre, tosse secca, dolore toracico e lieve dispnea [ 88-93 ] . Il materiale espettorato è tipicamente di un caratteristico colore marrone cioccolato contenente sangue e cellule infiammatorie. I vermi adulti producono uova che si trovano nell'espettorato e nelle feci e possono essere rilevate anche nel liquido pleurico [ 94 ] .
Si possono osservare vari reperti radiografici e tomografici computerizzati, come lesioni nodulari arrotondate di dimensioni comprese tra 1 e 3 mm con aree adiacenti di opacità a vetro smerigliato simili a quelle osservate in un caso di metastasi emorragica, opacità infiltrative nei polmoni, masse polmonari, linfonodi mediastinici ingrossati, pneumotorace ed effusione pleurica. Consolidamenti a chiazze e opacità lineari possono indicare atelettasia periferica o migrazione di vermi [ 88 - 95 ]. Le caratteristiche radiologiche possono variare tra diverse regioni endemiche e non endemiche, probabilmente a causa delle diverse specie di Paragonimus o dei tempi di diagnosi. I consolidamenti polmonari sono tipicamente osservati nelle fasi iniziali, mentre noduli o cisti polmonari solitari o multipli possono comparire dopo la risoluzione del consolidamento [ 94 ]. Una scansione FDG-PET CT può mostrare un aumento dell'assorbimento di FDG nelle lesioni polmonari, indicando una forte possibilità di cancro al polmone [ 90 , 91 , 95 ].
La diagnosi di paragonimiasi può essere confermata tramite l'esame dell'espettorato che mostra uova opercolate caratteristiche [ 74 , 77 , 78 ], test immuno-sierologico positivo per anticorpi anti - Paragonimus tramite saggio immunoenzimatico (ELISA) [ 88-90 , 93 ] o tramite resezione toracoscopica ed esami patologici di masse polmonari che rivelano proliferazione fibrosa e granuloma eosinofilo con cristalli di Charcot-Leyden. Una sezione di Paragonimus sp . può anche essere osservata nel lume vascolare [ 88 , 92 , 93 ]. Per evitare diagnosi errate, i medici dovrebbero informarsi sulla residenza o sulla storia di viaggi in aree endemiche e sul consumo di granchi o gamberi crudi o poco cotti [ 20 ].
Malattia idatidea polmonare (echinococcosi)
La cisti idatidea polmonare, causata dallo stadio larvale di E. granulosus , presenta notevoli difficoltà diagnostiche, spesso mimando patologie toraciche comuni, come il cancro del polmone e le cisti broncogene. Alcuni casi clinici hanno dimostrato che la malattia può presentarsi con dolore al torace destro, dolore alla spalla destra, tosse ed emottisi [ 96-98 ] . Radiografie del torace e tomografie computerizzate del torace possono rivelare una cisti solitaria o multiple densità nodulari in entrambi i polmoni, che possono essere erroneamente diagnosticate come malattia polmonare metastatica [ 97 , 99 , 100 ] . La malattia idatidea polmonare colpisce tipicamente il polmone destro, principalmente i lobi inferiori [ 99 , 100 ]. L'imaging radiografico può simulare un tumore del solco superiore (tumore di Pancoast), con caratteristiche quali espansione, distruzione delle coste, aree ipodense e formazione di setti [ 97 ]. Altre presentazioni includono consolidamento del lobo superiore destro e una massa cavitaria con enhancement del contrasto nella TC [ 96 ]. La diagnosi può essere confermata dal rilevamento di IgG anti- E. granulosus tramite test sierologici come ELISA o test di emoagglutinazione [ 97 , 98 ], nonché dall'esame istopatologico dopo la resezione della lesione [ 96 , 97 ].
Toxocariasi polmonare
La toxocariasi polmonare, causata dal nematode del cane Toxocara canis , colpisce principalmente i bambini che contraggono l'infezione attraverso il terreno contaminato dalle uova [ 20 ]. Si presenta tipicamente come lesioni subpleuriche bilaterali nel lobo inferiore [ 101 ]. È stata segnalata una diagnosi errata di metastasi polmonare in un caso di osteosarcoma durante un follow-up di routine, in cui sono state osservate multiple lesioni nodulari focali all'imaging. Tuttavia, la biopsia polmonare non ha mostrato alcuna evidenza di malignità e la toxocariasi polmonare è stata diagnosticata mediante ELISA per anticorpi IgG sierici specifici [ 102 ]. Un altro caso è stato segnalato in un paziente con cancro al colon durante l'esecuzione di TC toracica e addominale e PET-TC con 18F-FDG per la stadiazione del cancro. Il caso è stato diagnosticato erroneamente come tumori metastatici di cancro al colon, con molteplici noduli cavitari lievemente ipermetabolici in entrambi i polmoni e un lieve nodulo ipermetabolico nel segmento 5/6 del fegato. Tuttavia, al paziente è stata successivamente diagnosticata la toxocariasi polmonare ed epatica tramite un test ELISA positivo [ 103 ].
Strongiloidiasi polmonare
La strongiloidiasi, causata dal nematode Strongyloides stercoralis , può simulare un tumore polmonare. È stato segnalato il caso di un paziente con anamnesi di adenocarcinoma polmonare, stabile in terapia con Osimertinib, che ha presentato una nuova linfoadenopatia paratracheale destra. Gli esami di imaging di sorveglianza hanno rivelato una nuova linfoadenopatia paratracheale ipermetabolica, sospettata di essere una metastasi di tumore polmonare. Tuttavia, l'esame istopatologico ha rivelato numerosi vermi Strongyloides senza malignità e il trattamento con Ivermectina ha portato alla risoluzione. Pertanto, è importante considerare Strongyloides stercoralis nei pazienti con linfoadenopatia intratoracica che hanno una storia di viaggi in aree endemiche, anche in assenza di sintomi respiratori o gastrointestinali [ 104 ].
Imenolepia polmonare
L'imenolepiasi polmonare, causata dal parassita elmintico intestinale Hymenolepis nana ( H. nana ), è stata identificata in un paziente con HIV. Presentava tosse e febbre associate ad affaticamento e notevole perdita di peso. Inizialmente si sospettava che avesse un tumore al polmone. Le biopsie dei linfonodi e dei polmoni hanno mostrato nidi di cellule monomorfe indifferenziate. Ulteriori test hanno rivelato la presenza di H. nana sulla base del rilevamento del DNA e della colorazione immunoistochimica. Le varianti genomiche del parassita assomigliavano alle mutazioni osservate nel cancro [ 105 ] .
sparganosi polmonare
La sparganosi, causata dal parassita elmintico Diphylobothrium mansoni , è diffusa nei paesi asiatici. La sparganosi polmonare è rara, con pochi casi segnalati. I soggetti colpiti in genere dichiarano di aver consumato frutti di mare crudi, crepe nelle pietre, rane o serpenti [ 106 - 108 ]. In un caso, un paziente era completamente asintomatico e si è sottoposto a una radiografia toracica di routine. Una lesione da sparganosi polmonare è stata inizialmente scambiata per un tumore polmonare a causa dei risultati delle immagini che mostravano una massa mal definita di 1,5 cm × 1,2 cm e circondata da opacità a vetro smerigliato. La diagnosi è stata successivamente confermata come sparganosi attraverso l'esame istologico della massa dopo lobectomia e test immuno-sierologici [ 108 ].
Amebiasi polmonare
E. histolytica è l'agente eziologico dell'amebiasi, una delle infezioni più comuni al mondo. Causa manifestazioni intestinali ed extraintestinali, tra cui il coinvolgimento del fegato e dei polmoni [ 109 ]. L'amebiasi polmonare può simulare il cancro del polmone. I casi si sono presentati con vari sintomi come tosse, mancanza di respiro e febbre [ 110 , 111 ]. L'imaging ha rivelato un nodulo polmonare destro [ 111 ] o un tumore che simulava un ascesso pericardico sinistro [ 110 ]. La scansione FDG-PET mostra un aumento dell'assorbimento di F-18 FDG insieme a numerosi linfonodi ipermetabolici nell'area paratracheale e ilare destra, che fanno sospettare una malignità [ 111 ]. La diagnosi è stata confermata tramite biopsia polmonare percutanea.
gnatostomiasi polmonare
La gnatostomiasi è una rara infezione parassitaria causata dalle larve di terzo stadio dei nematodi appartenenti al genere Gnathostoma . La gnatostomiasi polmonare è stata segnalata in un paziente che presentava tosse secca ed emottisi. Inizialmente si sospettava un caso di tumore polmonare primario poiché la presentazione clinica e i reperti di imaging non erano specifici. Successivamente, il caso è stato diagnosticato come gnatostomiasi polmonare sulla base dell'esame istopatologico della lesione polmonare, dell'immunoistochimica e del Western blotting di conferma [ 112 ]. Le caratteristiche della forma del corpo di Gnathostoma , degli uncini, delle spine e della risposta eosinofila sono state fondamentali per raggiungere una diagnosi definitiva [ 113 ].
Infezioni parassitarie concomitanti al cancro ai polmoni
Le infezioni parassitarie opportunistiche, come la criptosporidiosi e la toxoplasmosi, sono frequentemente riscontrate nei pazienti immunocompromessi. Tuttavia, la coesistenza di infezioni parassitarie con il tumore al polmone può talvolta essere casuale e non necessariamente indicativa di un'associazione diretta tra le due patologie. Diverse infezioni parassitarie sono state segnalate in concomitanza con differenti tipi di tumore al polmone, tra cui l'amebiasi polmonare, la dirofilariasi e la paragonimiasi.
L'amebiasi polmonare, ad esempio, è stata segnalata in pazienti con adenocarcinoma polmonare che presentavano sintomi come tosse cronica intermittente o persistente con espettorazione, mancanza di respiro e dolore al torace destro [ 114 - 116 ]. I reperti della TC toracica si presentavano come un nodulo polmonare locale [ 114 ], una massa nel lobo inferiore del polmone destro con noduli multipli ed effusione pleurica [ 116 ] o un'effusione pleurica massiva sul lato destro [ 115 ]. Le diagnosi si basavano sul rilevamento di trofozoiti di E. histolytica nella biopsia polmonare [ 114 ], PCR per l'ameba nei sedimenti fissati in formalina e inclusi in paraffina dell'effusione pleurica o nel siero dei pazienti e attraverso test sierologici [ 115 , 116 ]. È stato segnalato un caso in un paziente con adenocarcinoma polmonare ricorrente, diagnosticato erroneamente come infezione polmonare batterica senza risposta al trattamento antibatterico empirico, e successivamente è stata stabilita una diagnosi di amebiasi polmonare. Altri casi sono stati inizialmente diagnosticati come amebiasi polmonare, ma in seguito è stato riscontrato un adenocarcinoma polmonare mediante citologia dell'espettorato in fase liquida [ 116 ] e biopsia pleurica [ 115 ], che sono stati probabilmente ritardati a causa del concomitante ascesso polmonare amebico [ 115 , 116 ].
Allo stesso modo, la dirofilariasi è stata riscontrata in un paziente con carcinoma a cellule squamose del polmone che ha sviluppato raucedine e tosse. Una TC toracica ha mostrato due masse polmonari nel polmone sinistro: una massa del lobo inferiore sinistro diagnosticata come carcinoma a cellule squamose del polmone tramite biopsia e una massa peduncolata a base pleurica nel lobo superiore sinistro identificata come dirofilariasi polmonare dopo resezione a cuneo [ 117 ].
Sono stati segnalati anche casi di paragonimiasi associati al cancro del polmone. In un caso, un paziente presentava tosse persistente, dispnea progressiva ed effusione pleurica eosinofila sul lato destro senza cellule maligne, insieme a eosinofilia periferica. Nonostante i test sierologici confermassero la diagnosi di paragonimiasi, il paziente non rispose al trattamento antiparassitario e morì. L'esame post-mortem rivelò un mesotelioma maligno che circondava il polmone destro e il cuore [ 118 ]. In un altro caso, uno screening di massa rivelò un'ombra polmonare anomala su una radiografia del torace di un paziente, che mostrava sia cancro del polmone che uova di parassiti calcificate, probabilmente da paragonimiasi polmonare [ 119 ].
Il Cryptosporidium sp., un parassita protozoo intestinale, è stato raramente documentato nei pazienti affetti da cancro ai polmoni. Si tratta di un parassita opportunista spesso associato ai tumori, che causa infezioni potenzialmente letali. La criptosporidiosi polmonare è stata rilevata nei pazienti affetti da cancro ai polmoni attraverso l'esame PCR di campioni di espettorato [ 120 ]. I reperti radiologici della criptosporidiosi polmonare nei pazienti affetti da AIDS includono infiltrati polmonari interstiziali e aree focali di consolidamento [ 121 ].
DISCUSSIONE
Questa revisione ha rivelato quattro diversi tipi di relazioni tra parassiti e cancro ai polmoni. I parassiti potrebbero essere un potenziale fattore di rischio per il cancro ai polmoni. Per quanto ne sappiamo, uno studio sull'uomo suggerisce che T. gondii potrebbe essere collegato a un aumento del rischio di cancro ai polmoni, con una prevalenza del 100% tra i pazienti con cancro ai polmoni rispetto al 10% nei controlli sani [ 46 ]. Tuttavia, questa elevata prevalenza potrebbe essere dovuta allo stato di immunodeficienza nei pazienti con cancro ai polmoni, che induce la riattivazione dell'infezione latente o li rende suscettibili all'acquisizione dell'infezione da T. gondii poiché i polmoni sono il secondo sito più comune di infezione dopo il sistema nervoso. Inoltre, la variazione nei tipi di campioni utilizzati per il rilevamento potrebbe anche influenzare l'affidabilità dei risultati.
Ciò è in accordo con uno studio di caso in Cina che ha riportato anticorpi IgM anti -T. gondii e tachizoiti di T. gondii nel lavaggio broncoalveolare, complicando un carcinoma polmonare non a piccole cellule in una donna di 64 anni, indicando un'infezione da T. gondii [ 122 ]. Altri studi hanno mostrato associazioni tra toxoplasmosi e tumori al seno e al cervello [ 123 - 126 ]. L'infezione da Toxoplasma è stata collegata a un aumento del rischio di tumori cerebrali negli adulti in aree con un'elevata prevalenza di toxoplasmosi [ 124 - 127 ]. Inoltre, i tassi di mortalità per tumore al cervello sono correlati positivamente con la sieroprevalenza di Toxoplasma , soprattutto nei pazienti anziani [ 128 ]. Questa correlazione positiva è stata associata alla capacità del parassita di interferire con i miRNA delle cellule cerebrali [ 129 ], il che potrebbe portare allo sviluppo di tumori cerebrali [ 130 ]. Allo stesso modo, alti livelli di anticorpi anti- T . gondii sono stati osservati in pazienti con vari tipi di cancro, come il cancro al polmone, alla prostata, alla cervice e all'endometrio, probabilmente a causa degli effetti immunosoppressivi del cancro e della chemioterapia [ 131 - 135 ]. Secondo quanto riportato, la toxoplasmosi è stata implicata nell'aumento dei tassi di mortalità in diversi tipi di cancro come il linfoma di Hodgkin, la leucemia, il melanoma e i tumori cerebrali [ 131 , 135 , 136 ]. Pertanto, sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere l'esatto impatto dell'infezione da T. gondii sui pazienti oncologici.
Tuttavia, la bassa incidenza del cancro nei paesi in via di sviluppo dove le infezioni parassitarie sono prevalenti potrebbe contraddire questa relazione causale. Ciò è stato giustificato dai dati epidemiologici che suggeriscono che i pazienti oncologici co-infettati da certi parassiti possono avere tassi di sopravvivenza più lunghi rispetto ai pazienti non infetti [ 137 ]. Pertanto, in questa revisione è stata dimostrata anche un'altra relazione, l'effetto soppressore dei parassiti sul cancro al polmone. Una pletora di studi sperimentali sia in vitro che in vivo su modelli murini di cancro al polmone hanno dimostrato che alcuni parassiti o i loro derivati possono inibire lo sviluppo del cancro al polmone attraverso vari meccanismi come la modulazione immunitaria, la diminuzione della proporzione di cellule T regolatorie nei tessuti tumorali polmonari, l'inibizione dell'angiogenesi e l'induzione dell'apoptosi [ 54 , 55 , 57 ]. Poiché questi studi preclinici hanno dimostrato la potente attività soppressiva del Plasmodium sullo sviluppo del cancro al polmone, sono stati approvati e sono in corso in Cina studi clinici sull'uomo (Fase 1-2) di immunoterapia con Plasmodium per il cancro al polmone non a piccole cellule in stadio avanzato (ID NCT02786589) [ 138 ].
Ulteriori ricerche hanno dimostrato che alcuni parassiti condividono antigeni con specifici tipi di cancro, portando a una risposta immunitaria cross-reattiva che può avere effetti antitumorali. Ad esempio, studi hanno trovato antigeni condivisi tra cellule di cancro al polmone e alcuni parassiti come T. cruzi [ 139 ], cisti idatidea [ 140 , 141 ] e T. spiralis [ 142 , 143 ]. Gli anticorpi specifici per il fluido della cisti idatidea sono stati in grado di identificare molecole nelle cellule di cancro al polmone mediante citometria a flusso [ 141 ] e i sieri di pazienti con malattia idatidea hanno mostrato effetti citotossici sulle cellule di carcinoma polmonare a piccole cellule umane NCI-H209/An1 in vitro [ 140 ]. Inoltre, una piccola proteina da shock termico (sHSP-DQ 986457) condivisa tra T. spiralis e cellule LLC ha reagito con l'antisiero anti-cellule LLC mediante analisi western blotting [ 142 , 143 ].
Pertanto, i ricercatori stanno attivamente studiando i parassiti come potenziali alleati nella lotta contro il cancro, con studi sperimentali che ne dimostrano l'efficacia. Questo cambiamento nella percezione dei parassiti potrebbe portare allo sviluppo di terapie antitumorali di origine parassitaria basate sulla natura, offrendo nuove strategie per la terapia del cancro [ 23 , 44 ]. La collaborazione tra diverse discipline scientifiche e l'industria farmaceutica è fondamentale per tradurre i risultati sperimentali in studi clinici e potenzialmente sviluppare nuovi trattamenti contro il cancro.
Questa revisione sottolinea un'altra relazione tra parassiti e cancro al polmone e il suo impatto sulla diagnosi differenziale. Le malattie parassitarie possono spesso mimare il cancro al polmone, portando a diagnosi errate a causa di presentazioni cliniche e reperti di imaging simili. Ad esempio, la dirofilariasi polmonare si presenta solitamente come noduli polmonari che imitano da vicino il carcinoma broncogeno, soprattutto nei forti fumatori. I medici devono essere consapevoli che la dirofilariasi non è così rara come comunemente si crede e dovrebbe essere considerata nei casi che presentano una lesione polmonare a forma di moneta ed esclusa prima di decidere qualsiasi altro intervento [ 72 , 144 ]. I radiologi possono differenziare la dirofilariasi dal carcinoma broncogeno cercando lesioni satelliti sottili, assenza di coinvolgimento pleurico, sottili speculazioni marginali e mancanza di speculazioni marginali concentriche. In ogni caso di dirofilariasi, è possibile vedere un'arteria polmonare periferica che entra nella massa nelle scansioni TC. Questa caratteristica aiuta a differenziare la dirofilariasi dai tumori polmonari metastatici, dove i vasi visibili non sono solitamente coinvolti [ 79 ].
Allo stesso modo, la paragonimiasi polmonare può mimare il cancro del polmone in termini di reperti clinici e radiologici. Le scansioni TC del torace e FDG-PET TC possono mostrare diversi noduli con aree adiacenti di opacità a vetro smerigliato e un aumento dell'assorbimento di FDG nelle lesioni polmonari, simili alle presentazioni del cancro del polmone [ 88 , 94 , 95 ]. I pazienti con una storia di residenza o viaggi in aree endemiche dovrebbero sospettare la paragonimiasi. Con la globalizzazione, l'aumento dei viaggi internazionali, il crescente numero di pazienti immunocompromessi e gli effetti del cambiamento climatico globale, le malattie polmonari parassitarie stanno diventando più comuni sia negli individui immunocompetenti nei paesi sviluppati che nei pazienti immunocompromessi [ 145 ]. Pertanto, è essenziale aumentare la consapevolezza e considerare le infezioni polmonari parassitarie come diagnosi differenziale per il cancro del polmone. Le manifestazioni più comuni delle infezioni polmonari parassitarie si presentano spesso con anomalie radiografiche aspecifiche che possono essere simili al cancro del polmone, rendendo la diagnosi difficile. Tuttavia, quando i sintomi del cancro ai polmoni sono accompagnati da un coinvolgimento sistemico come sintomi gastrointestinali, epatobiliari, cutanei o eosinofilia periferica, si dovrebbe sospettare fortemente la presenza di infezioni parassitarie [ 45 ]. L'identificazione diretta degli organismi responsabili può essere ottenuta in modo definitivo attraverso l'esame microscopico di campioni di feci o del tratto respiratorio, oppure indirettamente attraverso test sierologici e tecniche molecolari. L'identificazione precoce delle infezioni polmonari parassitarie può portare a una guarigione completa con la sola terapia farmacologica orale [ 20 ]. Una diagnosi errata potrebbe comportare interventi chirurgici non necessari con potenziali complicazioni.
Inoltre, i radiologi dovrebbero essere consapevoli della possibilità di coesistenza del cancro al polmone insieme a infezioni parassitarie come amebiasi, paragonimiasi e dirofilariasi, soprattutto quando sono presenti lesioni multiple con caratteristiche cliniche e radiologiche diverse [ 85 , 87 ]. La diagnosi di tali casi non è un compito facile e il cancro al polmone può essere trascurato nei pazienti con infezioni parassitarie polmonari concomitanti. Pertanto, se i sintomi persistono anche dopo aver ricevuto un trattamento antiparassitario appropriato, è importante considerare ulteriori valutazioni per un possibile cancro al polmone sottostante. Ciò può comportare l'esecuzione di procedure diagnostiche e studi di imaging appropriati per garantire una gestione tempestiva e appropriata [ 144 ]. La coesistenza di infezioni opportunistiche come criptosporidiosi o toxoplasmosi nei pazienti con AIDS insieme a un disturbo neoplastico non è un riscontro raro. Le infezioni polmonari parassitarie sono state osservate anche in pazienti sottoposti a chemioterapia o trapianto e dovrebbero essere considerate nella diagnosi differenziale delle infezioni polmonari in individui immunocompromessi [ 20 ].
Pertanto, le conoscenze complete fornite in questa revisione su tutte le possibili infezioni polmonari parassitarie che simulano o coesistono con il cancro al polmone potrebbero rappresentare un valido strumento per i clinici pneumologi e i radiologi al fine di migliorare il loro approccio diagnostico in caso di situazioni simili, soprattutto tra viaggiatori, immigrati e pazienti immunocompromessi.
Nel complesso, questa revisione sistematica evidenzia la complessa relazione tra parassiti e cancro al polmone, sottolineando la necessità di ulteriori ricerche per esplorare i potenziali fattori di rischio, chiarire i meccanismi con cui i parassiti sopprimono il cancro al polmone e affrontare le sfide diagnostiche dei pazienti con cancro al polmone e infezioni parassitarie polmonari. Svelando la complessa interazione tra parassiti e cancro al polmone, potrebbero emergere nuove strade per lo sviluppo di trattamenti biologici contro il cancro, offrendo vantaggi significativi per la prevenzione e la cura del tumore. È essenziale considerare le infezioni parassitarie nella diagnosi differenziale del cancro al polmone per prevenire diagnosi errate e conseguenti interventi chirurgici non necessari. Inoltre, nei pazienti con cancro al polmone e infezioni parassitarie polmonari concomitanti, dove il cancro al polmone può facilmente passare inosservato, la persistenza dei sintomi nonostante la somministrazione di un'adeguata terapia antiparassitaria dovrebbe indurre a ulteriori accertamenti per individuare tempestivamente un eventuale cancro al polmone sottostante e garantire una gestione appropriata senza ritardi.
CONCLUSIONE
In conclusione, questa revisione sistematica fa luce sull'intricata relazione tra parassiti e cancro al polmone, un argomento ancora poco studiato che necessita di ulteriori approfondimenti. Mentre alcuni studi suggeriscono un potenziale legame tra l'infezione da T. gondii e lo sviluppo del cancro al polmone, una moltitudine di studi sperimentali ha dimostrato gli effetti inibitori di alcuni parassiti e dei loro derivati sul cancro al polmone. Questi risultati potrebbero stimolare nuove ricerche sul cancro e sui parassiti, portando allo sviluppo di terapie biologiche innovative contro il cancro. Inoltre, a causa del panorama in continua evoluzione delle malattie parassitarie a livello globale e del crescente numero di individui immunocompromessi, unitamente a un significativo aumento dei casi di cancro al polmone, è fondamentale stabilire protocolli diagnostici accurati per distinguere tra infezioni parassitarie polmonari e cancro al polmone, al fine di evitare diagnosi errate e interventi chirurgici non necessari. Infine, in caso di coesistenza di infezioni parassitarie polmonari e cancro al polmone, la persistenza dei sintomi nonostante un'adeguata terapia antiparassitaria dovrebbe indurre a considerare la presenza di un tumore al polmone.
Prima pubblicazione: 8 maggio 2025
https://doi.org/10.1111/tmi.14119Identificatore di oggetto digitale (DOI)
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Abstract
Il cancro al polmone è diventato un problema di salute globale di notevole rilevanza a causa del crescente numero di casi e decessi. Recenti ricerche hanno suggerito un potenziale legame tra parassiti e cancro al polmone. Questa revisione si propone di analizzare in modo esaustivo la letteratura esistente per evidenziare gli studi rilevanti che valutano questa relazione. Una ricerca approfondita in diversi database ha rivelato quattro associazioni chiave: i parassiti come potenziale fattore di rischio per il cancro al polmone, i soppressori del cancro al polmone, le patologie che mimano il cancro al polmone e che portano a diagnosi errate, e le infezioni concomitanti al cancro al polmone. La revisione indica una relazione significativa tra i parassiti e la soppressione del cancro al polmone, sottolineando l'importanza di ulteriori ricerche per esplorare questa nuova via nella speranza di identificare e sviluppare nuove strategie terapeutiche e preventive biologiche contro il cancro. Sottolinea inoltre l'importanza di riconoscere le infezioni parassitarie polmonari nella diagnosi differenziale del cancro al polmone per prevenire diagnosi errate e conseguenti interventi chirurgici non necessari. Inoltre, nei pazienti con infezioni parassitarie polmonari e tumore polmonare concomitanti, che possono essere facilmente trascurati, la persistenza dei sintomi nonostante un'adeguata terapia antiparassitaria dovrebbe far sospettare la necessità di ripetute valutazioni mediante protocolli diagnostici appropriati e controlli di imaging per escludere un potenziale tumore polmonare sottostante.
INTRODUZIONE
Il cancro è da tempo considerato un grave problema globale e rappresenta una sfida significativa per la società, la salute pubblica e l'economia nel ventunesimo secolo. Nel 2022, si sono registrati quasi 20 milioni di nuovi casi di cancro e circa 9,7 milioni di decessi correlati al cancro. Ciò rappresenta il 16,8% di tutti i decessi e il 22,8% dei decessi per malattie non trasmissibili. Il cancro è tra le prime tre cause di morte per le persone di età compresa tra 30 e 69 anni in 177 dei 183 paesi. La prevalenza del cancro è in aumento, con stime che suggeriscono che circa il 20% delle persone svilupperà un tumore nel corso della propria vita, con l'11% degli uomini e l'8% delle donne che soccombono alla malattia [ 1 , 2 ]. Il cancro è una malattia multifattoriale dovuta all'interazione tra geni e fattori ambientali che determina un'alterazione della funzione cellulare e lo sviluppo di cellule neoplastiche. Queste cellule possiedono i tratti distintivi del cancro, che sono peculiari e consentono la crescita del tumore e la disseminazione metastatica. I tratti distintivi del cancro includono sei capacità biologiche acquisite durante la progressione a più fasi dello sviluppo del tumore. Consistono nel sostenere la segnalazione proliferativa, nell'eludere i soppressori della crescita, nel resistere alla morte cellulare (apoptosi), nell'abilitare l'immortalità replicativa, nell'indurre l'angiogenesi e nell'attivare l'invasione e la metastasi. Alla base di questi tratti distintivi si trovano l'instabilità del genoma, che produce la variabilità genetica che ne accelera l'acquisizione, e l'infiammazione, che promuove varie funzioni distintive. I progressi dell'ultimo decennio hanno introdotto due tratti distintivi emergenti in questo elenco: la riprogrammazione del metabolismo energetico e l'eludere la distruzione immunitaria [ 3 ].
Indubbiamente, la caratteristica più importante posseduta dalle cellule tumorali è la loro capacità di sostenere una proliferazione cronica. Esistono diversi modi in cui le cellule tumorali acquisiscono questa capacità, tra cui la deregolazione dei segnali che promuovono la crescita del ciclo cellulare e, di conseguenza, il monitoraggio del loro destino [ 4 ]. Inoltre, possono generare ligandi dei fattori di crescita e rispondere ad essi attraverso i recettori corrispondenti, portando a una proliferazione auto-stimolata. In alternativa, le cellule tumorali possono emettere segnali per stimolare le cellule normali nello stroma tumorale circostante, che a sua volta fornisce alle cellule tumorali diversi fattori di crescita [ 5 ]. Inoltre, alcuni studi sembrano aver identificato un settimo segno distintivo del cancro: l'infiammazione. Hanno svelato i percorsi molecolari che collegano l'infiammazione al cancro e hanno concluso che le condizioni infiammatorie in alcuni organi aumentano il rischio di sviluppare il cancro. L'infiammazione raggiunge questo obiettivo contribuendo alla proliferazione e alla sopravvivenza delle cellule maligne, all'angiogenesi, alla metastasi, alla sovversione dell'immunità adattativa e limitando la risposta agli ormoni e alla chemioterapia [ 6 ]. Diversi fattori di rischio per il cancro, come fattori ambientali, esogeni, endogeni e individuali, inclusa la predisposizione genetica, contribuiscono allo sviluppo del cancro. Tuttavia, la maggior parte dei tumori maligni è causata da fattori ambientali (cancerogeni) derivanti dal comportamento umano, in particolare dal fumo di tabacco, dal consumo eccessivo di alcol e da diete scorrette. Inoltre, altri fattori di rischio ambientali che non devono essere trascurati includono l'esposizione alle radiazioni ionizzanti, la mancanza di attività fisica, i composti cancerogeni negli alimenti e le infezioni [ 7 ].
Nell'affrontare la complessità di una forma di cancro altamente aggressiva e grave, il cancro al polmone è da tempo considerato uno dei tipi di cancro più letali e gravi. Nonostante i notevoli progressi nella comprensione dei rischi, dello sviluppo, del controllo immunologico e delle strategie di gestione, continua a essere la principale causa di mortalità per cancro a livello globale. Inoltre, i tassi di incidenza e i decessi per cancro al polmone sono in crescita esponenziale in tutto il mondo. Confrontando l'andamento globale del cancro al polmone tra il 2012 e il 2018, è evidente un marcato aumento dei tassi segnalati (nuovi casi e decessi), che lo rende il tipo di cancro più diffuso e la principale causa di decessi correlati al cancro sia negli uomini che nelle donne [ 8 ]. Nel 2022, il cancro al polmone si è classificato al primo posto tra i tumori più diagnosticati, essendo responsabile di quasi 2,5 milioni di nuovi casi, pari al 12,4% di tutti i casi di cancro a livello mondiale [ 1 ].
Uno degli elementi chiave nell'indagine sul cancro al polmone sono i fattori di rischio e, senza dubbio, il fumo di tabacco è considerato il principale e più consolidato fattore eziologico per la patogenesi del cancro al polmone. Tuttavia, non si dovrebbero ignorare i fattori di rischio non legati al tabacco, tra cui esposizioni ambientali e professionali, malattie polmonari croniche, fattori legati allo stile di vita e, soprattutto, infezioni polmonari [ 8 ]. Per approfondire ulteriormente, si stima che il 25% di tutti i casi di cancro al polmone si verifichi in individui senza storia di fumo, con la malattia che mostra differenze clinico-patologiche significative, così come differenze a livello molecolare. Ciò ha portato alla narrazione che questa malattia diverge dal cancro al polmone tradizionale osservato nei fumatori [ 9 ]. Alcuni altri fattori di rischio includono fattori genetici come una storia familiare positiva di cancro al polmone e un'elevata penetranza di geni, polimorfismi genetici, dieta, alcol, infiammazione cronica da infezioni e altre condizioni mediche, inquinamento atmosferico e, infine, esposizioni professionali come amianto e silice [ 10 ].
I due principali tipi istologici di cancro al polmone sono il carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) e il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) [ 11 ]. L'SCLC è un tipo di tumore polmonare altamente aggressivo, spesso causato dal fumo, e rappresenta il 15-20% di tutti i tumori polmonari primari [ 12 , 13 ]. Inoltre, questa forma di cancro al polmone è un tumore neuroendocrino di alto grado scarsamente differenziato. Alcune delle principali caratteristiche dell'SCLC sono un rapido tempo di raddoppio dei tumori e metastasi in fase precoce, con oltre la metà dei pazienti a cui viene diagnosticato in fase avanzata. Pertanto, l'importanza dello screening e della diagnosi precoce aumenta, il che può portare a una prognosi migliore [ 14 ]. L'altra forma principale di cancro al polmone è l'NSCLC, che è ulteriormente suddiviso in quattro sottotipi: adenocarcinoma polmonare (LUAD), carcinoma polmonare a cellule squamose (LUSC), carcinoma a grandi cellule e tumore carcinoide bronchiale. Tra i quattro sottotipi, il LUAD è il tumore polmonare primario più diffuso e più comune [ 11 , 15 ]. È essenziale stadiare accuratamente i pazienti con cancro al polmone poiché ciò contribuisce alle opzioni di trattamento e alla prognosi.
Per determinare lo stadio del tumore, l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) ha sviluppato una nomenclatura degli stadi nota come sistema di stadiazione TNM. Questo sistema utilizza le dimensioni del tumore primario (T), la diffusione del tumore ai linfonodi (N) e la presenza di metastasi (M) per stadiare il tumore. Pertanto, la classificazione TNM finale comprende la combinazione delle dimensioni e delle caratteristiche del tumore (da T1 a T4), il coinvolgimento dei linfonodi (N0-N3) e la presenza o assenza di metastasi (M1 o M0) [ 16 ].
La diagnosi di cancro al polmone prevede un'ampia valutazione clinica insieme a una tomografia computerizzata (TC) del torace con mezzo di contrasto per qualsiasi paziente con NSCLC noto o sospetto. Se non vengono rilevate anomalie extratoraciche né nella valutazione clinica né nella TC, al paziente viene raccomandato di sottoporsi a una tomografia a emissione di positroni (PET) per rilevare la presenza o l'assenza di metastasi [ 17 ]. Tuttavia, il gold standard per la diagnosi di cancro al polmone è una biopsia tissutale [ 18 ]. Inoltre, quando si considerano le opzioni di trattamento per il cancro al polmone, la resezione chirurgica è considerata lo standard di cura per gli stadi iniziali, sebbene le variazioni nelle dimensioni e nella posizione del tumore determinino quanta parte del tumore è resecabile [ 17 ]. Le modalità di trattamento alternative includono la radioterapia radicale, l'ablazione a radiofrequenza, la chemioterapia e i trattamenti mirati in base al tipo istologico di cancro al polmone [ 19 ]. La prognosi per il cancro al polmone non è molto promettente, con un tasso di sopravvivenza relativa complessivo a 5 anni negli Stati Uniti dal 2007 al 2013 pari al 23,6% per il NSCLC e a un misero 7% per l'SCLC. Di conseguenza, i medici devono iniziare a discutere gli obiettivi della cura al momento della diagnosi e dell'inizio delle cure palliative con i pazienti [ 17 ].
Le infezioni parassitarie continuano ad avere un impatto globale significativo e possono causare malattie gravemente debilitanti, in particolare nelle regioni con accesso limitato all'assistenza sanitaria e ai servizi igienico-sanitari. Sono una delle principali cause di morbilità e mortalità, soprattutto nei paesi in via di sviluppo. Tuttavia, l'aumento dei casi di HIV e l'emergere di un numero crescente di pazienti immunocompromessi a causa di farmaci hanno rimodellato il carico delle malattie parassitarie, con un'espansione verso i paesi sviluppati [ 20 , 21 ]. Inoltre, il sostanziale aumento dei viaggi internazionali, del commercio e delle migrazioni ha giocato un ruolo nella diffusione globale di alcune infezioni parassitarie e nell'emergere di infezioni protozoarie in paesi non endemici. Ciò è stato ottenuto attraverso l'importazione di vettori e prodotti alimentari, soprattutto in individui immunocompromessi che sono ad alto rischio di sviluppare queste malattie [ 22 ]. Una delle infezioni parassitarie più diffuse è la malaria, che rappresenta una grave preoccupazione per la salute pubblica in numerose parti del mondo, in particolare in Africa e in Asia. Inoltre, le infezioni elmintiche sono diffuse in varie regioni del mondo e possono portare a gravi malattie come la schistosomiasi, l'echinococcosi e le elmintiasi trasmesse dal suolo. La paragonimiasi polmonare è un'altra importante malattia elmintica, con il 90% dei casi che si verificano solo in Asia [ 22 ].
Numerosi studi hanno dimostrato che diversi tipi di infezioni possono svolgere un ruolo importante nell'induzione della carcinogenesi, tra cui infezioni batteriche, virali e parassitarie [ 23 ]. Parassiti come Opisthorchis viverrinis , Clonorchis sinensis e Schistosoma haematobium sono stati collegati a vari tipi di cancro, tra cui rispettivamente il colangiocarcinoma e il cancro della vescica urinaria, e sono stati approvati come cancerogeni biologici e classificati come cancerogeni di gruppo 1 secondo l'Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC) [ 24 ]. Inoltre, le osservazioni suggeriscono che il parassita elmintico Strongyloides stercoralis potrebbe essere un cofattore rilevante nei linfomi a cellule T correlati all'HTLV-1 [ 25 ], nel cancro del colon-retto [ 26 ] e nell'adenocarcinoma gastrico precoce [ 27 ].
Le infezioni parassitarie possono contribuire allo sviluppo del cancro attraverso vari meccanismi [ 28 ]. Questi includono infiammazione cronica, prodotti derivati da parassiti, stress ossidativo metabolico, danni al DNA, alterata espressione genica nei genomi dell'ospite e immunosoppressione causata da coinfezione parassita-virale. L'infiammazione cronica derivante dalla presenza prolungata di parassiti nell'ospite può portare al cancro causando danni fisici, stress ossidativo e il rilascio di mediatori come citochine, prostaglandine e fattori di crescita che possono causare danni al DNA nei geni oncosoppressori e modificare le proteine post-traduzionalmente [ 29 - 33 ]. Le coinfezioni parassitarie-virali sono state associate a un rischio maggiore di cancro rispetto alle infezioni con un solo patogeno [ 34 ]. Le infezioni parassitarie possono promuovere la proliferazione delle cellule infette da virus e l'espressione di geni correlati all'immunità, che possono contribuire in modo significativo allo sviluppo del cancro [ 35 ].
Tuttavia, Trypanosoma cruzi ( T. cruzi ), l'agente causale della malattia di Chagas, dimostra un comportamento apparentemente contraddittorio esibendo sia proprietà cancerogene che antitumorali [ 32 ]. D'altra parte, diversi studi sull'uomo hanno riscontrato una correlazione negativa tra infezioni parassitarie e alcuni tipi di cancro. È stato riscontrato che i pazienti con malattia idatidea o malattia di Chagas hanno una minore prevalenza di cancro [ 36 , 37 ]. Anche gli individui con un basso titolo di anticorpi anti- Toxoplasma hanno mostrato resistenza al cancro [ 38 ]. Inoltre, [ 39 ] hanno dimostrato che l'incidenza della malaria era inversamente correlata alla mortalità per cancro, in particolare per il cancro del colon, colorettale, della mammella, del polmone e dello stomaco [ 39 ]. Questi risultati hanno suscitato interesse nell'esplorare le proprietà antitumorali dei parassiti. Esperimenti in vitro e in vivo hanno dimostrato che parassiti come le specie di Plasmodium ( P. sp.), Toxoplasma gondii ( T. gondii ), Trichinella spiralis ( T. spiralis ) ed Echinococcus granulosus ( E. granulosus ), così come le loro molecole e anticorpi derivati, hanno promettenti effetti antitumorali contro vari tipi di cancro [ 40-43 ] . I parassiti combattono il cancro attraverso diversi meccanismi come l'immunomodulazione, l'induzione dell'apoptosi, l'inibizione dell'angiogenesi, la prevenzione delle metastasi e il mimetismo molecolare con le cellule tumorali [ 43 ] . Questi risultati potrebbero fornire importanti spunti per nuove strategie nella terapia del cancro [ 23 , 44 ].
Inoltre, le malattie parassitarie non sono rare e possono contribuire a diverse condizioni polmonari, potenzialmente portando a diagnosi errate e interventi chirurgici non necessari, soprattutto nei pazienti con una storia di residenza o viaggi in aree endemiche [ 45 ]. I parassiti possono anche coesistere simultaneamente con il cancro ai polmoni, che di solito viene trascurato in tali condizioni, portando a un ritardo nell'applicazione di una gestione appropriata. Di conseguenza, questa revisione mira a svelare il legame tra parassiti e cancro ai polmoni e a far luce su questa complessa relazione.
METODI
È stata condotta una ricerca bibliografica in cinque database multidisciplinari: PubMed, National Institutes of Health, ScienceDirect, Egyptian Knowledge Bank e Google Scholar. La ricerca mirava a identificare studi pertinenti su parassiti e cancro al polmone, sia in studi sull'uomo che in studi sperimentali (in vitro e in vivo). Le parole chiave utilizzate sono state "cancro", "cancro al polmone" e vari parassiti tra cui T. gondii , Paragonimus sp., Dirofilaria ( D. ), Entamoeba histolytica ( E. histolytica ), T. cruzi , E. granulosus , T. spiralis e Plasmodium sp. Sono stati ricercati e analizzati in modo esaustivo articoli pubblicati fino a maggio 2024, e le relative bibliografie sono state esaminate per individuare ulteriori pubblicazioni pertinenti.
RISULTATI
Una revisione della letteratura disponibile ha rivelato una relazione multiforme tra parassiti e cancro al polmone, sia negli studi sull'uomo che in quelli sperimentali. Le quattro associazioni principali sono: i parassiti come potenziale fattore di rischio per lo sviluppo del cancro al polmone, i soppressori del cancro al polmone, le patologie che simulano il cancro al polmone e che portano a diagnosi errate, e le infezioni concomitanti con il cancro al polmone.
I parassiti come potenziale fattore di rischio per il cancro ai polmoni
Per quanto ne sappiamo, solo uno studio sull'uomo e due studi sperimentali hanno mostrato una potenziale relazione positiva tra parassiti e cancro ai polmoni. Negli esseri umani, [ 46 ] hanno dimostrato che il parassita intracellulare T. gondii potrebbe essere un potenziale fattore di rischio per il cancro ai polmoni. T. gondii , un parassita protozoo prevalente, è l'agente eziologico della toxoplasmosi, una malattia trascurata in cui l'incidenza e i sintomi differiscono tra pazienti e regioni. Lo studio ha dimostrato che tutti i campioni di tessuto polmonare di 72 pazienti con cancro ai polmoni sottoposti a intervento chirurgico di resezione polmonare erano infetti da T. gondii , come rilevato mediante PCR annidata mirata a cinque marcatori: B1, SAG1, SAG2 3′, SAG2 5′ e SAG3, e immunoistochimica per rilevare iNOS e ARG-1. Questi risultati hanno dimostrato che T. gondii aveva una sorprendente prevalenza del 100% tra quei pazienti con cancro ai polmoni. Al contrario, la prevalenza di T. gondii nei campioni di lavaggio broncoalveolare raccolti da individui sani senza precedenti di cancro ai polmoni era del 10% [ 46 ].
Nei test sperimentali in vivo, solo uno studio ha mostrato la potenziale genotossicità dell'infezione da Paragonimus heterotremus in un modello di ratto con paragonimiasi polmonare ed epatica simultanea. Ciò è stato evidenziato dal danno al DNA nel 40% delle cellule e da un indice di danno genetico aumentato [ 47 ].
Oltre ai comuni elminti e protozoi, gli acari della polvere domestica, comuni residenti all'interno delle abitazioni, hanno da tempo acquisito la proprietà di indurre un'infiammazione polmonare cronica. Recentemente, è stato confermato sperimentalmente che l'esposizione cronica agli acari della polvere domestica per via intranasale induce una cascata di segnali infiammatori che attivano in modo incontrollato i macrofagi e promuovono la tumorigenesi polmonare. Questo studio solleva preoccupazioni su una causa trascurata di cancro ai polmoni che potrebbe essere un fattore di rischio per la carcinogenesi polmonare [ 48 ].
I parassiti come soppressori del cancro ai polmoni
In generale, una pletora di studi sperimentali ha riconosciuto che alcuni parassiti hanno effetti soppressori su diversi tipi di cancro. Per quanto ne sappiamo, 22 studi hanno dimostrato gli effetti inibitori di alcuni parassiti sul cancro del polmone sia in esperimenti in vitro che in vivo. Sebbene sia stato dimostrato che T. gondii ha una prevalenza sorprendentemente elevata tra i pazienti affetti da cancro del polmone ed è stato ipotizzato come un potenziale fattore di rischio [ 46 ], alcuni studi sperimentali hanno dimostrato la sua attività antitumorale contro il cancro del polmone sia in esperimenti in vitro che in vivo. In vitro, gli studi hanno dimostrato che, oltre ai tachizoiti vivi di T. gondii , anche i trofozoiti di Trichomonas vaginalis ( T. vaginalis ) hanno mostrato una simile attività antitumorale. Entrambi i parassiti hanno mostrato significativi effetti inibitori in vitro e hanno causato apoptosi nella linea cellulare di cancro del polmone umano (A549) in modo dose-dipendente [ 49 , 50 ]. È interessante notare che i derivati di parassiti come Trypanosoma brucei ( T. brucei ) e Plasmodium sp., così come le proteine escretorie-secretorie della larva muscolare di T. spiralis , hanno dimostrato una potente attività antitumorale contro il cancro al polmone. La T. brucei ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi ( Tb HGPRT) ha mostrato effetti citotossici e indotto apoptosi nelle linee cellulari umane di NSCLC (A549, H460, H661, H520) e in una linea cellulare murina di cancro al polmone (M27) [ 51 ]. Allo stesso modo, la proteina circumsporozoita di Plasmodium (CSP) ha soppresso efficacemente la proliferazione delle cellule A549 in modo dose-dipendente e ha innescato l'apoptosi in vitro [ 52 ]. Inoltre, le proteine escretorie-secretorie del muscolo-larva di T. spiralis hanno inibito la proliferazione e indotto l'apoptosi nella linea cellulare NSCLC A549 e nella linea cellulare SCLC H446 in modo dose- e tempo-dipendente [ 53 ].
Diversi studi in vivo hanno dimostrato gli effetti inibitori di alcuni parassiti contro il cancro al polmone in modelli murini, utilizzando parassiti vivi attenuati o loro derivati. L'infezione del modello murino di cancro al polmone di Lewis (LLC) con il ceppo T. gondii Me49 [ 54 ] o P. yoelii [ 55 ] ha indotto un marcato prolungamento del tempo di sopravvivenza e una significativa inibizione della crescita del tumore. Inoltre, i topi inoculati con cellule polmonari A549 e infettati con T. spiralis hanno mostrato una significativa riduzione delle dimensioni e del peso del tumore, che dipendeva dalla tempistica della sfida tumorale rispetto all'infezione con T. spiralis [ 56 ]. È interessante notare che diversi studi hanno dimostrato che la combinazione dell'infezione da Plasmodium ( immunoterapia con Plasmodium ) con altre strategie terapeutiche ha indotto effetti antitumorali sinergici. L'infezione da Plasmodium combinata con il vaccino a DNA per il cancro ai polmoni [pcDNA3.1-hMUC1] [ 57 ], la radioterapia [ 58 ] o il trattamento con gemcitabina [ 59 ] ha potenziato la risposta immunitaria e indotto un'attività antitumorale sinergica, come dimostrato dal prolungamento della sopravvivenza nei modelli murini portatori di LLC e dalla marcata soppressione della crescita tumorale rispetto a ciascun trattamento da solo.
Poiché i parassiti attenuati sono considerati un approccio alternativo più sicuro per l'immunoterapia parassitaria, diversi studi hanno dimostrato che l'uso di tachizoiti del ceppo attenuato RH-ΔGRA17 di T. gondii , da soli o in combinazione con la somministrazione sistemica del trattamento di blocco del ligando-1 della morte programmata (PD-L1) [ 60 ] ha indotto l'attivazione della risposta immunitaria, ha inibito significativamente la crescita del tumore e ha prolungato notevolmente la sopravvivenza dei topi nel modello murino di cancro al polmone. Risultati simili sono stati ottenuti con l'uso di sporozoiti di Plasmodium geneticamente attenuati da soli [ 61 ] o come vettore per un antigene del cancro al polmone noto come MAGE-A3 [ 62 ].
I derivati dei parassiti potrebbero anche rappresentare un approccio alternativo promettente per ottenere potenti risposte immunitarie antitumorali. Diversi studi hanno dimostrato che i derivati di T. gondii , Plasmodium sp., T. cruzi , cisti idatidea e T. spiralis hanno una potente attività antitumorale contro il cancro al polmone in un modello murino di cancro al polmone. Tachizoiti di Toxoplasma fissati in formalina [ 63 ], antigeni escretori-secretori (ESA) di T. gondii [ 64 ], GRA16 (una proteina granulare densa di T. gondii ), da soli o in combinazione con il farmaco chemioterapico irinotecan, hanno indotto robusti effetti antitumorali e ostacolato la crescita del tumore nei topi con LLC [ 65 ]. Allo stesso modo, i derivati del Plasmodium , come gli esosomi derivati dal plasma di topi infettati da Plasmodium [ 66 ], la proteina circumsporozoita del Plasmodium (CSP) da sola e in combinazione con Gefitinib, hanno mostrato una notevole diminuzione della crescita tumorale e hanno potenziato l'effetto chemioterapico del Gefitinib nel modello murino di cancro al polmone [ 67 ]. Inoltre, il lisato di T. cruzi ha protetto i topi dalla crescita tumorale della linea cellulare di carcinoma polmonare di tipo Lewis LL/2, ha aumentato la sopravvivenza dei topi e ha innescato risposte immunitarie sia umorali che cellulari [ 68 ]. Allo stesso modo, il fluido della cisti idatidea (HCF) ha ridotto l'incidenza dello sviluppo del tumore e ne ha ridotto significativamente le dimensioni [ 69 ]. Gli stessi risultati sono stati riportati per la piccola proteina da shock termico di T. spiralis (sHSP), dove è stata osservata una notevole inibizione della crescita tumorale nel modello murino LLC [ 70 ].
Infezioni parassitarie che simulano il cancro ai polmoni
La terza correlazione riscontrata tra parassiti e cancro ai polmoni è che, in alcuni casi, le infezioni parassitarie simulano il cancro ai polmoni, portando a diagnosi errate. Diverse infezioni parassitarie, come dirofilariasi, paragonimiasi, echinococcosi, toxocariasi, strongiloidiasi, imenolepiasi, amebiasi, sparganosi e gnatostomiasi, sono state erroneamente diagnosticate come diverse forme di cancro ai polmoni.
dirofilariasi polmonare umana
La dirofilariasi polmonare umana è una malattia zoonotica comunemente causata dal nematode filariale Dirofilaria immitis ( D. immitis ) o, occasionalmente, da D. repens . Gli esseri umani sono ospiti accidentali infettati da zanzare che ospitano il parassita proveniente dai cani. La malattia è diffusa in tutto il mondo, con una maggiore prevalenza nelle aree umide dove le condizioni ambientali favoriscono la riproduzione delle zanzare [ 71 ]. La malattia è spesso sottovalutata a causa di casi non segnalati o non diagnosticati. Sebbene non rappresenti in genere una grave minaccia per la salute, è medicalmente importante perché viene spesso diagnosticata erroneamente a livello radiologico come tumore polmonare primario o metastatico [ 72 ]. Diversi casi sono stati segnalati e diagnosticati erroneamente come cancro ai polmoni in diverse aree geografiche come Giappone [ 73-80 ], Italia [ 81 ], Arkansas, USA [ 82 ], Sudafrica [ 83 ] , Grecia [ 84 ], Australia [ 85 ] e Slovenia [ 71 ]. I pazienti sono spesso asintomatici. Tuttavia, quando i sintomi si manifestano, possono includere fastidio al petto, dispnea da sforzo, sintomi simil-influenzali, tosse produttiva continua, emottisi e piressia di eziologia sconosciuta [ 73 - 75 , 77 , 80 , 83 , 84 ].
I reperti radiologici del torace possono essere difficili da interpretare in quanto spesso non specifici. Una radiografia del torace può mostrare ombre anomale che suggeriscono fortemente un tumore polmonare. La malattia si presenta tipicamente come una lesione subpleurica solitaria a forma di moneta, che può essere confusa con un carcinoma broncogeno. Ulteriori indagini con una TC toracica possono rivelare un nodulo ben definito di dimensioni variabili da 15 mm a 4,5 cm, insieme a opacità a vetro smerigliato e ispessimento pleurico. Una PET-TC può mostrare un aumento dell'assorbimento di 18F-fluorodesossiglucosio (18F-FDG) nella lesione, sollevando il sospetto di un tumore polmonare primario [ 71 , 85 ]. La diagnosi può essere confermata mediante il test per anticorpi IgG specifici contro la dirofilariasi polmonare [ 77 ]. Dopo la resezione, l'esame istopatologico rivela un'infiammazione granulomatosa con necrosi centrale circondata da infiammazione reattiva ed emorragia. All'interno del centro necrotico, si potevano osservare uno o due vermi Dirofilaria immaturi con cuticole spesse, insieme a caratteristiche creste cuticolari interne bilaterali [ 73 , 76 , 78 - 80 ]. Il polmone destro è la sede di infezione più comune, che si verifica in circa il 75% dei casi, con i lobi inferiori interessati nel 58% dei casi [ 86 , 87 ].
Paragonimiasi
La paragonimiasi polmonare è causata da trematodi polmonari del genere Paragonimus . Gli esseri umani si infettano tipicamente consumando granchi o gamberi d'acqua dolce crudi o poco cotti, che sono i secondi ospiti intermedi. Questi vermi si trovano solitamente in una capsula fibrosa derivata dall'ospite, principalmente nelle zone superiori dei polmoni. La malattia è più comunemente osservata nel Sud-est asiatico, nell'Africa centrale, nell'America centrale e meridionale. Rimane una malattia parassitaria difficile da diagnosticare e viene spesso diagnosticata erroneamente come cancro ai polmoni, tubercolosi o neoplasia metastatica [ 20 ]. I sintomi della paragonimiasi includono tosse produttiva con espettorato striato di sangue, emottisi, febbre, tosse secca, dolore toracico e lieve dispnea [ 88-93 ] . Il materiale espettorato è tipicamente di un caratteristico colore marrone cioccolato contenente sangue e cellule infiammatorie. I vermi adulti producono uova che si trovano nell'espettorato e nelle feci e possono essere rilevate anche nel liquido pleurico [ 94 ] .
Si possono osservare vari reperti radiografici e tomografici computerizzati, come lesioni nodulari arrotondate di dimensioni comprese tra 1 e 3 mm con aree adiacenti di opacità a vetro smerigliato simili a quelle osservate in un caso di metastasi emorragica, opacità infiltrative nei polmoni, masse polmonari, linfonodi mediastinici ingrossati, pneumotorace ed effusione pleurica. Consolidamenti a chiazze e opacità lineari possono indicare atelettasia periferica o migrazione di vermi [ 88 - 95 ]. Le caratteristiche radiologiche possono variare tra diverse regioni endemiche e non endemiche, probabilmente a causa delle diverse specie di Paragonimus o dei tempi di diagnosi. I consolidamenti polmonari sono tipicamente osservati nelle fasi iniziali, mentre noduli o cisti polmonari solitari o multipli possono comparire dopo la risoluzione del consolidamento [ 94 ]. Una scansione FDG-PET CT può mostrare un aumento dell'assorbimento di FDG nelle lesioni polmonari, indicando una forte possibilità di cancro al polmone [ 90 , 91 , 95 ].
La diagnosi di paragonimiasi può essere confermata tramite l'esame dell'espettorato che mostra uova opercolate caratteristiche [ 74 , 77 , 78 ], test immuno-sierologico positivo per anticorpi anti - Paragonimus tramite saggio immunoenzimatico (ELISA) [ 88-90 , 93 ] o tramite resezione toracoscopica ed esami patologici di masse polmonari che rivelano proliferazione fibrosa e granuloma eosinofilo con cristalli di Charcot-Leyden. Una sezione di Paragonimus sp . può anche essere osservata nel lume vascolare [ 88 , 92 , 93 ]. Per evitare diagnosi errate, i medici dovrebbero informarsi sulla residenza o sulla storia di viaggi in aree endemiche e sul consumo di granchi o gamberi crudi o poco cotti [ 20 ].
Malattia idatidea polmonare (echinococcosi)
La cisti idatidea polmonare, causata dallo stadio larvale di E. granulosus , presenta notevoli difficoltà diagnostiche, spesso mimando patologie toraciche comuni, come il cancro del polmone e le cisti broncogene. Alcuni casi clinici hanno dimostrato che la malattia può presentarsi con dolore al torace destro, dolore alla spalla destra, tosse ed emottisi [ 96-98 ] . Radiografie del torace e tomografie computerizzate del torace possono rivelare una cisti solitaria o multiple densità nodulari in entrambi i polmoni, che possono essere erroneamente diagnosticate come malattia polmonare metastatica [ 97 , 99 , 100 ] . La malattia idatidea polmonare colpisce tipicamente il polmone destro, principalmente i lobi inferiori [ 99 , 100 ]. L'imaging radiografico può simulare un tumore del solco superiore (tumore di Pancoast), con caratteristiche quali espansione, distruzione delle coste, aree ipodense e formazione di setti [ 97 ]. Altre presentazioni includono consolidamento del lobo superiore destro e una massa cavitaria con enhancement del contrasto nella TC [ 96 ]. La diagnosi può essere confermata dal rilevamento di IgG anti- E. granulosus tramite test sierologici come ELISA o test di emoagglutinazione [ 97 , 98 ], nonché dall'esame istopatologico dopo la resezione della lesione [ 96 , 97 ].
Toxocariasi polmonare
La toxocariasi polmonare, causata dal nematode del cane Toxocara canis , colpisce principalmente i bambini che contraggono l'infezione attraverso il terreno contaminato dalle uova [ 20 ]. Si presenta tipicamente come lesioni subpleuriche bilaterali nel lobo inferiore [ 101 ]. È stata segnalata una diagnosi errata di metastasi polmonare in un caso di osteosarcoma durante un follow-up di routine, in cui sono state osservate multiple lesioni nodulari focali all'imaging. Tuttavia, la biopsia polmonare non ha mostrato alcuna evidenza di malignità e la toxocariasi polmonare è stata diagnosticata mediante ELISA per anticorpi IgG sierici specifici [ 102 ]. Un altro caso è stato segnalato in un paziente con cancro al colon durante l'esecuzione di TC toracica e addominale e PET-TC con 18F-FDG per la stadiazione del cancro. Il caso è stato diagnosticato erroneamente come tumori metastatici di cancro al colon, con molteplici noduli cavitari lievemente ipermetabolici in entrambi i polmoni e un lieve nodulo ipermetabolico nel segmento 5/6 del fegato. Tuttavia, al paziente è stata successivamente diagnosticata la toxocariasi polmonare ed epatica tramite un test ELISA positivo [ 103 ].
Strongiloidiasi polmonare
La strongiloidiasi, causata dal nematode Strongyloides stercoralis , può simulare un tumore polmonare. È stato segnalato il caso di un paziente con anamnesi di adenocarcinoma polmonare, stabile in terapia con Osimertinib, che ha presentato una nuova linfoadenopatia paratracheale destra. Gli esami di imaging di sorveglianza hanno rivelato una nuova linfoadenopatia paratracheale ipermetabolica, sospettata di essere una metastasi di tumore polmonare. Tuttavia, l'esame istopatologico ha rivelato numerosi vermi Strongyloides senza malignità e il trattamento con Ivermectina ha portato alla risoluzione. Pertanto, è importante considerare Strongyloides stercoralis nei pazienti con linfoadenopatia intratoracica che hanno una storia di viaggi in aree endemiche, anche in assenza di sintomi respiratori o gastrointestinali [ 104 ].
Imenolepia polmonare
L'imenolepiasi polmonare, causata dal parassita elmintico intestinale Hymenolepis nana ( H. nana ), è stata identificata in un paziente con HIV. Presentava tosse e febbre associate ad affaticamento e notevole perdita di peso. Inizialmente si sospettava che avesse un tumore al polmone. Le biopsie dei linfonodi e dei polmoni hanno mostrato nidi di cellule monomorfe indifferenziate. Ulteriori test hanno rivelato la presenza di H. nana sulla base del rilevamento del DNA e della colorazione immunoistochimica. Le varianti genomiche del parassita assomigliavano alle mutazioni osservate nel cancro [ 105 ] .
sparganosi polmonare
La sparganosi, causata dal parassita elmintico Diphylobothrium mansoni , è diffusa nei paesi asiatici. La sparganosi polmonare è rara, con pochi casi segnalati. I soggetti colpiti in genere dichiarano di aver consumato frutti di mare crudi, crepe nelle pietre, rane o serpenti [ 106 - 108 ]. In un caso, un paziente era completamente asintomatico e si è sottoposto a una radiografia toracica di routine. Una lesione da sparganosi polmonare è stata inizialmente scambiata per un tumore polmonare a causa dei risultati delle immagini che mostravano una massa mal definita di 1,5 cm × 1,2 cm e circondata da opacità a vetro smerigliato. La diagnosi è stata successivamente confermata come sparganosi attraverso l'esame istologico della massa dopo lobectomia e test immuno-sierologici [ 108 ].
Amebiasi polmonare
E. histolytica è l'agente eziologico dell'amebiasi, una delle infezioni più comuni al mondo. Causa manifestazioni intestinali ed extraintestinali, tra cui il coinvolgimento del fegato e dei polmoni [ 109 ]. L'amebiasi polmonare può simulare il cancro del polmone. I casi si sono presentati con vari sintomi come tosse, mancanza di respiro e febbre [ 110 , 111 ]. L'imaging ha rivelato un nodulo polmonare destro [ 111 ] o un tumore che simulava un ascesso pericardico sinistro [ 110 ]. La scansione FDG-PET mostra un aumento dell'assorbimento di F-18 FDG insieme a numerosi linfonodi ipermetabolici nell'area paratracheale e ilare destra, che fanno sospettare una malignità [ 111 ]. La diagnosi è stata confermata tramite biopsia polmonare percutanea.
gnatostomiasi polmonare
La gnatostomiasi è una rara infezione parassitaria causata dalle larve di terzo stadio dei nematodi appartenenti al genere Gnathostoma . La gnatostomiasi polmonare è stata segnalata in un paziente che presentava tosse secca ed emottisi. Inizialmente si sospettava un caso di tumore polmonare primario poiché la presentazione clinica e i reperti di imaging non erano specifici. Successivamente, il caso è stato diagnosticato come gnatostomiasi polmonare sulla base dell'esame istopatologico della lesione polmonare, dell'immunoistochimica e del Western blotting di conferma [ 112 ]. Le caratteristiche della forma del corpo di Gnathostoma , degli uncini, delle spine e della risposta eosinofila sono state fondamentali per raggiungere una diagnosi definitiva [ 113 ].
Infezioni parassitarie concomitanti al cancro ai polmoni
Le infezioni parassitarie opportunistiche, come la criptosporidiosi e la toxoplasmosi, sono frequentemente riscontrate nei pazienti immunocompromessi. Tuttavia, la coesistenza di infezioni parassitarie con il tumore al polmone può talvolta essere casuale e non necessariamente indicativa di un'associazione diretta tra le due patologie. Diverse infezioni parassitarie sono state segnalate in concomitanza con differenti tipi di tumore al polmone, tra cui l'amebiasi polmonare, la dirofilariasi e la paragonimiasi.
L'amebiasi polmonare, ad esempio, è stata segnalata in pazienti con adenocarcinoma polmonare che presentavano sintomi come tosse cronica intermittente o persistente con espettorazione, mancanza di respiro e dolore al torace destro [ 114 - 116 ]. I reperti della TC toracica si presentavano come un nodulo polmonare locale [ 114 ], una massa nel lobo inferiore del polmone destro con noduli multipli ed effusione pleurica [ 116 ] o un'effusione pleurica massiva sul lato destro [ 115 ]. Le diagnosi si basavano sul rilevamento di trofozoiti di E. histolytica nella biopsia polmonare [ 114 ], PCR per l'ameba nei sedimenti fissati in formalina e inclusi in paraffina dell'effusione pleurica o nel siero dei pazienti e attraverso test sierologici [ 115 , 116 ]. È stato segnalato un caso in un paziente con adenocarcinoma polmonare ricorrente, diagnosticato erroneamente come infezione polmonare batterica senza risposta al trattamento antibatterico empirico, e successivamente è stata stabilita una diagnosi di amebiasi polmonare. Altri casi sono stati inizialmente diagnosticati come amebiasi polmonare, ma in seguito è stato riscontrato un adenocarcinoma polmonare mediante citologia dell'espettorato in fase liquida [ 116 ] e biopsia pleurica [ 115 ], che sono stati probabilmente ritardati a causa del concomitante ascesso polmonare amebico [ 115 , 116 ].
Allo stesso modo, la dirofilariasi è stata riscontrata in un paziente con carcinoma a cellule squamose del polmone che ha sviluppato raucedine e tosse. Una TC toracica ha mostrato due masse polmonari nel polmone sinistro: una massa del lobo inferiore sinistro diagnosticata come carcinoma a cellule squamose del polmone tramite biopsia e una massa peduncolata a base pleurica nel lobo superiore sinistro identificata come dirofilariasi polmonare dopo resezione a cuneo [ 117 ].
Sono stati segnalati anche casi di paragonimiasi associati al cancro del polmone. In un caso, un paziente presentava tosse persistente, dispnea progressiva ed effusione pleurica eosinofila sul lato destro senza cellule maligne, insieme a eosinofilia periferica. Nonostante i test sierologici confermassero la diagnosi di paragonimiasi, il paziente non rispose al trattamento antiparassitario e morì. L'esame post-mortem rivelò un mesotelioma maligno che circondava il polmone destro e il cuore [ 118 ]. In un altro caso, uno screening di massa rivelò un'ombra polmonare anomala su una radiografia del torace di un paziente, che mostrava sia cancro del polmone che uova di parassiti calcificate, probabilmente da paragonimiasi polmonare [ 119 ].
Il Cryptosporidium sp., un parassita protozoo intestinale, è stato raramente documentato nei pazienti affetti da cancro ai polmoni. Si tratta di un parassita opportunista spesso associato ai tumori, che causa infezioni potenzialmente letali. La criptosporidiosi polmonare è stata rilevata nei pazienti affetti da cancro ai polmoni attraverso l'esame PCR di campioni di espettorato [ 120 ]. I reperti radiologici della criptosporidiosi polmonare nei pazienti affetti da AIDS includono infiltrati polmonari interstiziali e aree focali di consolidamento [ 121 ].
DISCUSSIONE
Questa revisione ha rivelato quattro diversi tipi di relazioni tra parassiti e cancro ai polmoni. I parassiti potrebbero essere un potenziale fattore di rischio per il cancro ai polmoni. Per quanto ne sappiamo, uno studio sull'uomo suggerisce che T. gondii potrebbe essere collegato a un aumento del rischio di cancro ai polmoni, con una prevalenza del 100% tra i pazienti con cancro ai polmoni rispetto al 10% nei controlli sani [ 46 ]. Tuttavia, questa elevata prevalenza potrebbe essere dovuta allo stato di immunodeficienza nei pazienti con cancro ai polmoni, che induce la riattivazione dell'infezione latente o li rende suscettibili all'acquisizione dell'infezione da T. gondii poiché i polmoni sono il secondo sito più comune di infezione dopo il sistema nervoso. Inoltre, la variazione nei tipi di campioni utilizzati per il rilevamento potrebbe anche influenzare l'affidabilità dei risultati.
Ciò è in accordo con uno studio di caso in Cina che ha riportato anticorpi IgM anti -T. gondii e tachizoiti di T. gondii nel lavaggio broncoalveolare, complicando un carcinoma polmonare non a piccole cellule in una donna di 64 anni, indicando un'infezione da T. gondii [ 122 ]. Altri studi hanno mostrato associazioni tra toxoplasmosi e tumori al seno e al cervello [ 123 - 126 ]. L'infezione da Toxoplasma è stata collegata a un aumento del rischio di tumori cerebrali negli adulti in aree con un'elevata prevalenza di toxoplasmosi [ 124 - 127 ]. Inoltre, i tassi di mortalità per tumore al cervello sono correlati positivamente con la sieroprevalenza di Toxoplasma , soprattutto nei pazienti anziani [ 128 ]. Questa correlazione positiva è stata associata alla capacità del parassita di interferire con i miRNA delle cellule cerebrali [ 129 ], il che potrebbe portare allo sviluppo di tumori cerebrali [ 130 ]. Allo stesso modo, alti livelli di anticorpi anti- T . gondii sono stati osservati in pazienti con vari tipi di cancro, come il cancro al polmone, alla prostata, alla cervice e all'endometrio, probabilmente a causa degli effetti immunosoppressivi del cancro e della chemioterapia [ 131 - 135 ]. Secondo quanto riportato, la toxoplasmosi è stata implicata nell'aumento dei tassi di mortalità in diversi tipi di cancro come il linfoma di Hodgkin, la leucemia, il melanoma e i tumori cerebrali [ 131 , 135 , 136 ]. Pertanto, sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere l'esatto impatto dell'infezione da T. gondii sui pazienti oncologici.
Tuttavia, la bassa incidenza del cancro nei paesi in via di sviluppo dove le infezioni parassitarie sono prevalenti potrebbe contraddire questa relazione causale. Ciò è stato giustificato dai dati epidemiologici che suggeriscono che i pazienti oncologici co-infettati da certi parassiti possono avere tassi di sopravvivenza più lunghi rispetto ai pazienti non infetti [ 137 ]. Pertanto, in questa revisione è stata dimostrata anche un'altra relazione, l'effetto soppressore dei parassiti sul cancro al polmone. Una pletora di studi sperimentali sia in vitro che in vivo su modelli murini di cancro al polmone hanno dimostrato che alcuni parassiti o i loro derivati possono inibire lo sviluppo del cancro al polmone attraverso vari meccanismi come la modulazione immunitaria, la diminuzione della proporzione di cellule T regolatorie nei tessuti tumorali polmonari, l'inibizione dell'angiogenesi e l'induzione dell'apoptosi [ 54 , 55 , 57 ]. Poiché questi studi preclinici hanno dimostrato la potente attività soppressiva del Plasmodium sullo sviluppo del cancro al polmone, sono stati approvati e sono in corso in Cina studi clinici sull'uomo (Fase 1-2) di immunoterapia con Plasmodium per il cancro al polmone non a piccole cellule in stadio avanzato (ID NCT02786589) [ 138 ].
Ulteriori ricerche hanno dimostrato che alcuni parassiti condividono antigeni con specifici tipi di cancro, portando a una risposta immunitaria cross-reattiva che può avere effetti antitumorali. Ad esempio, studi hanno trovato antigeni condivisi tra cellule di cancro al polmone e alcuni parassiti come T. cruzi [ 139 ], cisti idatidea [ 140 , 141 ] e T. spiralis [ 142 , 143 ]. Gli anticorpi specifici per il fluido della cisti idatidea sono stati in grado di identificare molecole nelle cellule di cancro al polmone mediante citometria a flusso [ 141 ] e i sieri di pazienti con malattia idatidea hanno mostrato effetti citotossici sulle cellule di carcinoma polmonare a piccole cellule umane NCI-H209/An1 in vitro [ 140 ]. Inoltre, una piccola proteina da shock termico (sHSP-DQ 986457) condivisa tra T. spiralis e cellule LLC ha reagito con l'antisiero anti-cellule LLC mediante analisi western blotting [ 142 , 143 ].
Pertanto, i ricercatori stanno attivamente studiando i parassiti come potenziali alleati nella lotta contro il cancro, con studi sperimentali che ne dimostrano l'efficacia. Questo cambiamento nella percezione dei parassiti potrebbe portare allo sviluppo di terapie antitumorali di origine parassitaria basate sulla natura, offrendo nuove strategie per la terapia del cancro [ 23 , 44 ]. La collaborazione tra diverse discipline scientifiche e l'industria farmaceutica è fondamentale per tradurre i risultati sperimentali in studi clinici e potenzialmente sviluppare nuovi trattamenti contro il cancro.
Questa revisione sottolinea un'altra relazione tra parassiti e cancro al polmone e il suo impatto sulla diagnosi differenziale. Le malattie parassitarie possono spesso mimare il cancro al polmone, portando a diagnosi errate a causa di presentazioni cliniche e reperti di imaging simili. Ad esempio, la dirofilariasi polmonare si presenta solitamente come noduli polmonari che imitano da vicino il carcinoma broncogeno, soprattutto nei forti fumatori. I medici devono essere consapevoli che la dirofilariasi non è così rara come comunemente si crede e dovrebbe essere considerata nei casi che presentano una lesione polmonare a forma di moneta ed esclusa prima di decidere qualsiasi altro intervento [ 72 , 144 ]. I radiologi possono differenziare la dirofilariasi dal carcinoma broncogeno cercando lesioni satelliti sottili, assenza di coinvolgimento pleurico, sottili speculazioni marginali e mancanza di speculazioni marginali concentriche. In ogni caso di dirofilariasi, è possibile vedere un'arteria polmonare periferica che entra nella massa nelle scansioni TC. Questa caratteristica aiuta a differenziare la dirofilariasi dai tumori polmonari metastatici, dove i vasi visibili non sono solitamente coinvolti [ 79 ].
Allo stesso modo, la paragonimiasi polmonare può mimare il cancro del polmone in termini di reperti clinici e radiologici. Le scansioni TC del torace e FDG-PET TC possono mostrare diversi noduli con aree adiacenti di opacità a vetro smerigliato e un aumento dell'assorbimento di FDG nelle lesioni polmonari, simili alle presentazioni del cancro del polmone [ 88 , 94 , 95 ]. I pazienti con una storia di residenza o viaggi in aree endemiche dovrebbero sospettare la paragonimiasi. Con la globalizzazione, l'aumento dei viaggi internazionali, il crescente numero di pazienti immunocompromessi e gli effetti del cambiamento climatico globale, le malattie polmonari parassitarie stanno diventando più comuni sia negli individui immunocompetenti nei paesi sviluppati che nei pazienti immunocompromessi [ 145 ]. Pertanto, è essenziale aumentare la consapevolezza e considerare le infezioni polmonari parassitarie come diagnosi differenziale per il cancro del polmone. Le manifestazioni più comuni delle infezioni polmonari parassitarie si presentano spesso con anomalie radiografiche aspecifiche che possono essere simili al cancro del polmone, rendendo la diagnosi difficile. Tuttavia, quando i sintomi del cancro ai polmoni sono accompagnati da un coinvolgimento sistemico come sintomi gastrointestinali, epatobiliari, cutanei o eosinofilia periferica, si dovrebbe sospettare fortemente la presenza di infezioni parassitarie [ 45 ]. L'identificazione diretta degli organismi responsabili può essere ottenuta in modo definitivo attraverso l'esame microscopico di campioni di feci o del tratto respiratorio, oppure indirettamente attraverso test sierologici e tecniche molecolari. L'identificazione precoce delle infezioni polmonari parassitarie può portare a una guarigione completa con la sola terapia farmacologica orale [ 20 ]. Una diagnosi errata potrebbe comportare interventi chirurgici non necessari con potenziali complicazioni.
Inoltre, i radiologi dovrebbero essere consapevoli della possibilità di coesistenza del cancro al polmone insieme a infezioni parassitarie come amebiasi, paragonimiasi e dirofilariasi, soprattutto quando sono presenti lesioni multiple con caratteristiche cliniche e radiologiche diverse [ 85 , 87 ]. La diagnosi di tali casi non è un compito facile e il cancro al polmone può essere trascurato nei pazienti con infezioni parassitarie polmonari concomitanti. Pertanto, se i sintomi persistono anche dopo aver ricevuto un trattamento antiparassitario appropriato, è importante considerare ulteriori valutazioni per un possibile cancro al polmone sottostante. Ciò può comportare l'esecuzione di procedure diagnostiche e studi di imaging appropriati per garantire una gestione tempestiva e appropriata [ 144 ]. La coesistenza di infezioni opportunistiche come criptosporidiosi o toxoplasmosi nei pazienti con AIDS insieme a un disturbo neoplastico non è un riscontro raro. Le infezioni polmonari parassitarie sono state osservate anche in pazienti sottoposti a chemioterapia o trapianto e dovrebbero essere considerate nella diagnosi differenziale delle infezioni polmonari in individui immunocompromessi [ 20 ].
Pertanto, le conoscenze complete fornite in questa revisione su tutte le possibili infezioni polmonari parassitarie che simulano o coesistono con il cancro al polmone potrebbero rappresentare un valido strumento per i clinici pneumologi e i radiologi al fine di migliorare il loro approccio diagnostico in caso di situazioni simili, soprattutto tra viaggiatori, immigrati e pazienti immunocompromessi.
Nel complesso, questa revisione sistematica evidenzia la complessa relazione tra parassiti e cancro al polmone, sottolineando la necessità di ulteriori ricerche per esplorare i potenziali fattori di rischio, chiarire i meccanismi con cui i parassiti sopprimono il cancro al polmone e affrontare le sfide diagnostiche dei pazienti con cancro al polmone e infezioni parassitarie polmonari. Svelando la complessa interazione tra parassiti e cancro al polmone, potrebbero emergere nuove strade per lo sviluppo di trattamenti biologici contro il cancro, offrendo vantaggi significativi per la prevenzione e la cura del tumore. È essenziale considerare le infezioni parassitarie nella diagnosi differenziale del cancro al polmone per prevenire diagnosi errate e conseguenti interventi chirurgici non necessari. Inoltre, nei pazienti con cancro al polmone e infezioni parassitarie polmonari concomitanti, dove il cancro al polmone può facilmente passare inosservato, la persistenza dei sintomi nonostante la somministrazione di un'adeguata terapia antiparassitaria dovrebbe indurre a ulteriori accertamenti per individuare tempestivamente un eventuale cancro al polmone sottostante e garantire una gestione appropriata senza ritardi.
CONCLUSIONE
In conclusione, questa revisione sistematica fa luce sull'intricata relazione tra parassiti e cancro al polmone, un argomento ancora poco studiato che necessita di ulteriori approfondimenti. Mentre alcuni studi suggeriscono un potenziale legame tra l'infezione da T. gondii e lo sviluppo del cancro al polmone, una moltitudine di studi sperimentali ha dimostrato gli effetti inibitori di alcuni parassiti e dei loro derivati sul cancro al polmone. Questi risultati potrebbero stimolare nuove ricerche sul cancro e sui parassiti, portando allo sviluppo di terapie biologiche innovative contro il cancro. Inoltre, a causa del panorama in continua evoluzione delle malattie parassitarie a livello globale e del crescente numero di individui immunocompromessi, unitamente a un significativo aumento dei casi di cancro al polmone, è fondamentale stabilire protocolli diagnostici accurati per distinguere tra infezioni parassitarie polmonari e cancro al polmone, al fine di evitare diagnosi errate e interventi chirurgici non necessari. Infine, in caso di coesistenza di infezioni parassitarie polmonari e cancro al polmone, la persistenza dei sintomi nonostante un'adeguata terapia antiparassitaria dovrebbe indurre a considerare la presenza di un tumore al polmone.
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