Mercificazione dei media e mancato diritto di replica
Abbiamo imparato e gridato: la gente come noi non molla mai!
Siamo nel febbraio 2020 iniziano ad arrivare notizie sempre più insistenti di un virus in Cina , dopo che diffondono la notizia della mortalità del nuovo virus corona si inizia a diffondere la paura descritto come l salto virale dagli animali all'uomo, oltre all'incrocio di virus dal pangolino al pipistrello con l'umano, un po tutti i giornalisti tendono a sdrammatizzare, finché il premier del governo Conte non impone il dramma e il finanziamento dei media per spargere il veleno della paura del virus e collocare tutti a casa senza possibilità di uscire con il lockdown...
In quei giorni abbiamo iniziato a cercare di capire e abbiamo capito abbastanza velocemente che si trattava di una operazione di polizia, per far maturare in noi, tra amici che si ritrovavano sulla stressa frequenza nella lettura degli eventi... Con un tam tam abbiamo iniziato a capire che quello era contro la nostra libertà di movimento , che era strano doversi chiudere in casa per un virus che dal lontano oriente arriva immediatamente coprendo distanze incredibili per il batterio... ammesso che tale virus esista.
Personalmente abbiamo iniziato a trasmettere dirette sul canale SaDefenza di YouTube che dopo tempo ci hanno chiuso perché abbiamo contravvenuto alle regole di YT pubblicando la conferenza di un biologo americano che denunciava la farsa pandemica, ma prima di allora abbiamo trasmesso dalla campagna , l'arrivo della primavera con i suoi bei frutti, i fiori , gli insetti impollinatori , e i suoni del sottofondo silenzioso e vibrante del fruscio delle foglie carezzate dalla brezza mattutina, il cinguettio degli uccelli il canto dei fringuelli, ci hanno compagnato i giorni le nostre trasmissioni in diretta, mossi dalla pietà perché restava chiuso forzatamente e senza ragione in casa, e così sostenerli tutti i prigionieri dello stato criminale rinchiusi con il disegno esposto in pompa magna dell'arcobaleno con scritto "tutto andrà bene".
Abbiamo capito che quanto accadeva era anticostituzionale e così abbiamo iniziato a scrivere cartelli in formato A4 con scritto la libertà non si baratta, Art. 16. Ogni cittadino può circolare e soggiornare liberamente in qualsiasi parte del territorio nazionale, Art.1 La sovranità appartiene al popolo, Siamo uomini e donne liberi, e li portavamo appoggiati sui cristalli delle nostre auto per mostrare la nostra sovranità...
la cosa più deprimente cui abbiamo assistito è il pensiero unico dei media che si sono immediatamente appiattiti al megafono di propaganda di regime, il loro sostegno all terrorismo per infondere paura è stata la cosa più vergognosa che il mainstream abbia potuto fare , sentire i commenti dei giornalisti che si sono venduti per un piatto di lenticchie, i denari elargiti dal governo a tutti loro per conformarsi alla loro narrazione, è stato veramente sconcertante, altro che società libera e democratica, gente come Scanzi, Parenzo , Luccarelli per citarne solo alcuni si sono rivelati d'essere dei veri nazisti all'opera di persecuzione degli oppositori e obiettori come noi alla farsa pandemica.
Si sono stati giorno veramente oscuri per la dignità umana e per la società tutta , in un batter d'occhio tutto il mondo fino ad allora conosciuto come libero e democratico è precipitato nel buio più oscura dell'età moderna, sono riaffiorati i fantasmi dell'inquisizione, del: tu non esci altrimenti ti sanziono, tutto volgeva al peggio, specie con l'impossibilità di poter replicare alle loro menzogne.
Questi criminali hanno attivato i fact-cheker che hanno bannato chiuso canali social , di libere associazioni non conformi al pensiero unico, hanno perseguito blog , Youtubers e creato un silenzio cosmico attorno, l'imposizione totalitaria che si andava delineando ha compattato i ribelli contro il sistema ... ma tutte queste misure naziste non ci hanno impedito di manifestare il nostro dissenso e la nostra determinazione contro quella che si profilava come dittatura sanitaria, così abbiamo manifestato tutti i sabati e pure in altri giorni per affermare la nostra dignità , sfidando denunce e polizia rabbiosa, che miravano a farci mettere le mascherine tossiche e non farci uscire di casa, chiedendoci il pass nazista del greenpass, ciò nonostante abbiamo resistito e non le abbiamo messe e siamo uscito allo scoperto;
siamo andati in giro a volantinare come sciami di uomini e donne senza paura a informare per strada i terrorizzarti dal regime, gli spaventati dalla propaganda per il nostro viso libero da bavagli e sorridente, per nulla preoccupati del terrorismo mediatico sul coronavirus, siamo stati ghettizzati, impossibilitati e ricattati, impediti di andare a lavorare per sostenere le nostre famiglie benchè la costituzione dica che la repubblica è fondata sul lavoro, di entrare nei bar e ristoranti, sui bus, bloccati nei supermercati , impediti di respirare liberamente, ma abbiamo sempre reagito e resistito all'infamia del sistema dei collusi e criminali al governo e a capo della repubblica italiota, ci siamo scambiati in piazza gli abbracci e i baci fraterni, non ci siamo mai arresi...
Ricordiamoci che Se si Vuole si può , non farci calpestare dalla loro arroganza , dalla loro menzogna e mancanza di democrazia , dalla mancanza di dibattito vero, dalla mancanza di cure mediche dal nulla
Questi criminali hanno attivato i fact-cheker che hanno bannato chiuso canali social , di libere associazioni non conformi al pensiero unico, hanno perseguito blog , Youtubers e creato un silenzio cosmico attorno, l'imposizione totalitaria che si andava delineando ha compattato i ribelli contro il sistema ... ma tutte queste misure naziste non ci hanno impedito di manifestare il nostro dissenso e la nostra determinazione contro quella che si profilava come dittatura sanitaria, così abbiamo manifestato tutti i sabati e pure in altri giorni per affermare la nostra dignità , sfidando denunce e polizia rabbiosa, che miravano a farci mettere le mascherine tossiche e non farci uscire di casa, chiedendoci il pass nazista del greenpass, ciò nonostante abbiamo resistito e non le abbiamo messe e siamo uscito allo scoperto;
siamo andati in giro a volantinare come sciami di uomini e donne senza paura a informare per strada i terrorizzarti dal regime, gli spaventati dalla propaganda per il nostro viso libero da bavagli e sorridente, per nulla preoccupati del terrorismo mediatico sul coronavirus, siamo stati ghettizzati, impossibilitati e ricattati, impediti di andare a lavorare per sostenere le nostre famiglie benchè la costituzione dica che la repubblica è fondata sul lavoro, di entrare nei bar e ristoranti, sui bus, bloccati nei supermercati , impediti di respirare liberamente, ma abbiamo sempre reagito e resistito all'infamia del sistema dei collusi e criminali al governo e a capo della repubblica italiota, ci siamo scambiati in piazza gli abbracci e i baci fraterni, non ci siamo mai arresi...
Ricordiamoci che Se si Vuole si può , non farci calpestare dalla loro arroganza , dalla loro menzogna e mancanza di democrazia , dalla mancanza di dibattito vero, dalla mancanza di cure mediche dal nulla
L'appiattimento dei media alla narrazione terroristica , ci ha aperto gli occhi e ci ha stretto il cuore , ha montato la rabbia per il tradimento di giornali e TV , hanno giocato con i nostri corpi co la nostra ingenuità il nostro essere bambini senza padri avveduti, si sono venduti la loro anima al diavolo per poche migliaia di euri, ma abbiamo lottato con tutte le nostre forze, abbiamo informato a chi ci ascoltava, siamo divenuti come tante pietre parlanti che hanno esposto il regime e raccontato la verità in piazza.
Abbiamo imparato e gridato: la gente come noi non molla mai!
LA LOTTA CONTINUA:
ABBIAMO INVIATO UNA PEC SUL PNPV IN PRIMIS ALL'ASSESSORE DELLA REGIONE AUTONOMA DELLA SARDEGNA PROF. CARLO DORIA E AD ALTRI ENTI PER CONOSCENZA
Spett.li Amministrazioni, Enti, Associazioni, Ordini.
A seguito della pubblicazione il 20 marzo c.a., della bozza del Piano nazionale di prevenzione vaccinale 2023/2025 , trasmesso dalla Presidenza del Consiglio a regioni, province, Ministero delle Salute, al fine della sua discussione in sede di Conferenza Stato - Regioni, noi cittadini del comitato Sa Defenza, riteniamo inderogabile far sentire la nostra voce sulle numerose criticità che tale documento presenta.
Incurante delle evidenze che emergono a seguito della massiccia campagna vaccinale imposta contro il Sar-Cov2, il documento, uniformandosi pedissequamente all'Agenda tracciata dall'OMS sull'immunizzazione 2030, conferma le 10 vaccinazioni pediatriche già previste dalla legge Lorenzin e abbraccia, senza alcun contraddittorio, il parere espresso dal Comitato Nazionale per la Bioetica.
Fondato nel 1990, si tratta di un organo della Presidenza del Consiglio che svolge funzioni di consulenza presso il Governo, il Parlamento e le altri Istituzioni e che sfugge, tanto per le mansioni, quanto per le nomine, al pubblico controllo.
Tra le altre cose, il Comitato invita a:
- imporre nuovi obblighi per categorie, in particolare sanitari e insegnanti (pag. 11, punto e);- monitorare, con sistemi di tracciatura e pressanti azioni di "incoraggiamento", l'omessa vaccinazione per evidenziare eventuali insufficienze nella copertura vaccinale, specialmente dei bambini (punto g);- adottare in caso di situazioni d'allarme, provvedimenti di urgenza ed interventi legislativi necessari a ripristinare un buon livello di sicurezza sanitaria (punto i).
Sconcerta, inoltre, l'evidente spinta ad una forzata vaccinazione dei minori la dove non incontri il parere favorevole dei genitori. Nel piano, infatti, è stato sottolineato come, in caso di contrasto familiare, il minore possa firmare il Consenso informato mediante un giudice (pag. 11).
In un quadro più religioso che scientifico, il documento recita l'intento di ridurre la mortalità dovuta a malattie prevedibili con vaccini per tutti i gruppi di età e nel corso di tutta la vita: si comincia a 2 mesi con l'esavalente (rotavirus, pneumococco, meningococco ecc.), e si prosegue con un calendario molto serrato che prevede richiami per tutti i mesi e, al fine, tutti gli anni a venire.
Un quadro che presenta inconfutabili livelli di criticità.
Prima fra tutte, la questione etico-giuridica posta a sostegno dei trattamenti suggeriti o, addirittura, caldeggiati come obbligatori. Invocare la "vaccinazione" quale bene universalmente garantito e riconosciuto, quale "bene" a prescindere e in quanto tale, esula da qualsiasi argomentazione scientifica e perciò da qualsivoglia giustificazione etica. Il discorso della cosiddetta "protezione comunitaria", per cui un individuo vaccinandosi venga a proteggere anche gli altri, è un discorso del tutto equivoco. La maggior parte delle vaccinazioni non hanno queste proprietà e quindi è assolutamente fuorviante invocare il "bene comune" o una ipotetica "protezione degli altri". L'antipolio, l'antidifterite, l'antiepatite, l'antipertosse, lo stesso antitetano, ad esempio, non hanno alcuna valenza per proteggere gli altri e quindi neanche i pazienti dei medici o i bambini delle scuole. Questa impostazione risente del cosiddetto "vaccinismo", una ideologia, variamente caldeggiata e sostenuta, secondo cui il vaccino è sempre "buono" a prescindere, insomma, per definizione stessa il "bene della società".
L'Ordinanza emessa dal Tribunale Ordinario di Firenze il 27 marzo 2023, a firma del Giudice dott. Susanna Zanda così recita: <<Nel nostro ordinamento costituzionale non esiste quindi un obbligo generalizzato di curarsi ma esiste un diritto negativo implicito di non curarsi, ricavabile sempre dall'art. 32 cost., 13 e 2 cost.; quindi il diritto al rifiuto delle cure è inteso quale potere del singolo di decidere del proprio corpo, spazio multivaloriale nel quale lo Stato non può entrare; il cd. "habeas corpus", costituisce il portato di una lunga evoluzione della cultura occidentale europea che muove i suoi primi passi oltre quattrocento anni orsono, per cui ogni cittadino decide della propria salute senza che lo Stato possa intromettersi in questo campo, perché lo stesso Parlamento trova il limite del rispetto della dignità umana che è soprattutto libertà sul proprio corpo, libertà di scegliere se curarsi oppure no e come curarsi; il diritto negativo di rifiutarsi di curarsi rientra nell'inviolabile potere di autodeterminazione in campo medico di cui all'art. 3 carta di Nizza.>> (pag. 3)E alla pag. 9 della stessa Ordinanza si legge: <<Si noti poi che il sistema costituzionale italiano non conosce lo stato di emergenza e la possibilità di una minor garanzia dei diritti costituzionali durante uno stato di emergenza, e, tuttavia, la Corte pare richiamare la dichiarazione dello stato di emergenza a supporto dell'introduzione di obblighi vaccinali, quasi che lo Stato di emergenza dichiarato da organismi ibridi anche privati possa portare ad interpretazioni più lassiste dell'art. 32 Cost. con maggiore tolleranza di sacrifici umani; parimenti la pressione sugli ospedali derivanti da ben precise scelte politiche (ovvero dai tagli alla sanità), non può essere ricondotta all'art. 32 cost. al fine di giustificare gli obblighi vaccinali, come pare adombrarsi nell'economia complessiva della giustificazione dei nuovi trattamenti sanitari, giusta sentenza corte cost. n. 14/2023.>>
Altra questione non irrilevante è che in tale documento viene totalmente a mancare tutto il discorso relativo ai conflitti di interesse, che, come ormai assurto alla stessa pubblica opinione, sono in questo settore enormemente presenti.
Che dire della succitata OMS demandata a definire un pò tutte le politiche vaccinali del mondo? Eppure tale organizzazione è totalmente in mano alle Aziende farmaceutiche che ne dettano la tabella e che, con ben nota frequenza, generano ulteriori criticità legali promuovendo e facilitando il passaggio dei quadri dirigenti e/o operativi da tali strutture agli organi amministrativi di controllo o consulenza della nostra Nazione. È quindi possibile richiamare a supposti valori etici senza tener conto di questi intrecci tra politica, economia e scienza?
Per quanto attiene le criticità di ordine tecnico, invece, ci limiteremo a riportare le dichiarazioni rilasciate in una intervista[ Intervista visibile sul sito: https://www.byoblu.com/2023/03/28/le-ombre-del-nuovo-piano-vaccinale-paolo-bellavite/] del 28.03.2023 dal professor Paolo Bellavite, medico ematologo e ricercatore, membro del consiglio direttivo di ContiamoCi e consulente della Commissione medico scientifica indipendente.
"Gli argomenti tecnici sono molteplici e qui posso citarne soltanto alcuni rapidamente. Il primo è che si fa un piano che tende a vaccinare per tutta la vita tutta la popolazione, a tappeto diciamo, senza tener conto dei risultati delle campagne vaccinali precedenti. Anche qui si dà per scontato che sia andato tutto bene. - Ma è possibile accreditare una simile conclusione? - Alcuni saranno anche andati bene, altri sono andati male; alcuni hanno avuto effetti avversi molto gravi, altri invece meno. Tutto questo manca completamente nella introduzione a questo nuovo piano. Ma soprattutto quello che manca, e questo è veramente grave dal punto di vista dello Stato, è l'analisi dei risultati di efficacia e di sicurezza dei famosi 10 vaccini della Lorenzin. Forse non tutti sanno che nella Legge 119 del 2017 sta scritto che allo scadere dei 3 anni, quindi nel 2020, l'utilità di questo obbligo sarebbe stata revisionata. Addirittura, la Corte Costituzionale poi con la sentenza Cartabia, disse che non bastava revisionare i quattro vaccini dei virus morbillo, parotite, rosolia, varicella, ma anche tutti quelli dell'esavalente per valutare se veramente questo provvedimento è stato utile. Niente di tutto ciò è stato fatto.Come Comissione Medico Scientifica avevamo proposto più volte di valutare lo stato di salute dei bambini vaccinati e non vaccinati a distanza di tempo. - È possibile che i bambini non vaccinati si siano presi qualche malattia infettiva in più? È possibile che bambini invece vaccinati abbiano sofferto di lesioni transitorie o permanenti dovute ai vaccini? - Io e il professor Donzelli abbiamo pubblicato nel 2020 un articolo sulla rivista F1000Research che è una rivista ufficiale, si può trovare su PubMed, in cui abbiamo riportato i dati della vaccino sorveglianza attiva del vaccino del morbillo-epatite-rosolia-varicella elaborando i dati della regione Puglia. E abbiamo riferito che in base a quei dati lì, ci sono da aspettarsi, estrapolando la popolazione italiana, più di 10.000 casi di malattie avverse gravi provocate da questo tipo di vaccino. Mentre nella vigilanza passiva spontanea, le reazioni avverse gravi sono più di 100 volte di meno. Quindi, anche tutti i vari report dell'AIFA su cui si basano le decisioni vaccinali sono incredibilmente errati. C'è, dunque, tutto questo argomento che abbiamo imparato a conoscere bene anche per il vaccino anti covid, l'argomento della reale questione del rapporto rischio/beneficio di questi prodotti. Poi ci sono anche altri aspetti tecnici importanti, uno di questi è il fatto che nel calendario sono previste anche delle inoculazioni multiple, anche nello stesso periodo, addirittura nello stesso giorno. Molte volte alle mamme che vanno per l'obbligo a farsi fare l'esavalente nel primo anno di vita, e ci devono andare più volte, addirittura 3 volte, tre inoculi con vaccini ricchi di alluminio, si sentono proporre anche di fare il pneumococco, oppure il meningococco, oppure il rotavirus. Questa abitudine di fare più inoculi nello stesso giorno è invalsa, ma è pericolosa. Ho avuto occasione anche in passato di osservare i dati della stessa AIFA, di quei pochi casi che son stati riportati di reazioni gravi e mortali e per lo più riguardano bambini che sono stati inoculati più volte nello stesso giorno. - Una pratica di cui non ci sono studi sulla sua efficacia e che, in rapporto ad esperienze anche in altri Stati, meriterebbe una saggia precauzione. Ma quali sono le patologie riscontrate dallo studio citato? - Sono state riscontrate febbre molto forte, iperpiressia, sindromi neurologiche, per esempio simil epilettiformi, malattie gastrointestinali ritenute gravi che possono comportare un intervento medico per la risoluzione o il ricovero. -E i numeri? - Parliamo di 38 casi su 1.000 bambini inoculati, quindi estrapolando questo dato di 38 su 1.000 di reazioni ripeto gravi, non piccole frebbicole o cose del genere, estrapolando la popolazione italiana siamo arrivati a calcolare più di 10.000 casi all'anno che sono naturalmente inconfrontabili con quei pochi casi di varicella o di morbillo che si presentano. Fra l'altro, anche questo è curioso. Le vaccinazioni di questo tipo sono cadute molto nel periodo covid, eppure non sono comparse affatto delle epidemie. -Che dire allora dell'obiettivo di "eradicare" morbillo e rosolia enunciato dal Piano? - Come ho scritto già più volte, il morbillo stava andando via anche da solo, spontaneamente per vari miglioramenti dello stile di vita o del livello di igiene delle classi e cose del genere. Il morbillo già dagli anni '90 in poi era diventata una malattia abbastanza rara. L'obiettivo di farlo sparire dalla faccia della terra è uno specchietto per le allodole perchè, chiaramente, in altri paesi questa malattia permane nonostante le campagne vaccinali e quindi il vaccino non è affatto in grado di eliminare e soprattutto di eradicare il morbillo. - E la rosolia? - I casi di rosolia sono già ai minimi termini, quindi non è che si potrà attribuire meriti a queste campagne che parlano di raggiungere coperture del 95%, cosa che ritengo assolutamente irrealistica e follemente inutile.E infine, che dire dell'alluminio, componente presente in tutti questi vaccini come documentato dagli stessi bugiardini, di cui si finisce per avere concentrazioni veramente elevate nel cervello dei bambini e di cui è ormai acclamato il ruolo tossico a livello neurologico? - Io mi sono occupato anche di queste malattie conseguenti al vaccino, anche neurologiche, che ci tengo precisare non vanno confuse con le malattie psicologiche che vanno sotto il nome di sindrome autistica o spettro dell'autismo, con, invece, le lesioni vere e proprie che sono le encefalopatie post vacciniche che sono causate proprio da una reazione al vaccino che può ledere il cervello. Queste persone che hanno lesioni cerebrali o comunque del sistema nervoso provocate o dalla sindrome autoimmune, che si chiama ASIA, oppure direttamente dall'alluminio con altre complicazioni legate magari ad una suscettibilità genetica, queste persone hanno sintomi che possono assomigliare allo spettro autistico, ma che è bene specificare e non confondere visto che ormai l'OMS ha dichiarato che i vaccini non provocano l'autismo."
Alla luce del quadro tracciato, naturalmente non esaustivo delle criticità legate all'argomento in questione, ci appare evidente da cittadini, individui e genitori, come le premesse su cui poggia questo Piano siano del tutto fallaci e fuorvianti per qualsiasi decisione si intenda prendere in tema di Salute pubblica. Decisione che intenda dare origine a vere politiche sanitarie, rispettose non solo del benessere collettivo, ma soprattutto di quella "dignità umana che è prima di tutto libertà sul proprio corpo" e senza la quale non può sussistere alcun "bene comune".
Vi chiediamo perciò di ripensare a tali posizioni partendo da dati effettivi, dando corso a quanto previsto dalla stessa legge Lorenzin: ossia la revisione di quanto è successo fin'ora con questi vaccini. Solo allora, sulla base dei dati effettivi e nel confronto delle evidenze pratiche e statistiche, sarà possibile avviare un tavolo dove a farla da padrone non saranno le forzate spinte propagandistiche dettate dal profitto, ma un vero e onesto confronto nel nome di quel "bene comune" al quale per mandato siete chiamati e che auspichiamo vederVI realmente onorare.
Così come chiediamo che si faccia chiarezza sulle palesate proposte formative rivolte tanto ai medici, quanto a docenti e personale vario. Proposte che rispondono totalmente alle leggi di un mercato, quello delle big pharma, di una lobby gigantesca che ha fatto della "salute" un business, dato che, come tristemente abbiamo riscontrato ormai da anni, anche tutto il settore formativo, comprese le stesse università, risentono pesantemente della loro influenza se non egemonia.
La consapevolezza e gli avvenimenti di questi ultimi anni segnano per noi, inconfutabilmente, lo spartiacque che ci vede ormai più che coerenti e determinati a rifiutare qualsiasi ulteriore tentativo di fare di questo popolo un laboratorio a cielo aperto, proposito che, confidiamo, abbracci totalmente e inequivocabilmente anche i vostri intenti in quanto, come noi, cittadini, individui, genitori. Il "bene della salute" è tale là dove sia rispettoso e funzionale al diritto a vivere una vita degna di essere vissuta e di cui Voi, conformemente alle Vostre scelte, siete chiamati nel bene e nel male a risponderne.
Allegati:
a) Ordinanza Cautelare Trib. Firenze 28.03.2023;
b) Eventi avversi a seguito di vaccino morbillo- parotite- rosolia-varicella: una prospettiva indipendente sui dati di farmacovigilanza italiana [ versione 2; per review: 2 approvati] - Paolo Bellavita, Alberto Donzelli - F1000Research 06 gennaio 2021.
Paolo Bellavite https://orcid.org/0000-0002-5086-35041, Alberto Donzelli2
Dettagli dell'autore
Abstract
I programmi di sorveglianza sui vaccini sono cruciali per l'analisi del profilo di sicurezza del vaccino e l'orientamento delle politiche sanitarie. L'Osservatorio Epidemiologico della Regione Puglia ha svolto un programma di sorveglianza attiva degli effetti avversi da immunizzazione (AEFI) dopo la prima dose del vaccino morbillo-parotite-rosolia-varicella (MMRV), rilevando 462 AEFI ogni 1000 dosi, con l'11% valutato grave. Applicando l'algoritmo di valutazione della causalità dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS), 38 AEFI gravi/1000 arruolati sono stati classificati come "associazioni causali coerenti" con l'immunizzazione MMRV. Iperpiressia grave, sintomi neurologici e malattie gastrointestinali si sono verificati rispettivamente in 38, 20 e 15 casi/1000 arruolati. Una proiezione di tali AEFI in una coorte di nascita italiana darebbe decine di migliaia di AEFI gravi. Questi dati di incidenza sono molto superiori all'incidenza di AEFI gravi segnalata dall'Agenzia italiana del farmaco (AIFA) per gli anni 2017 e 2018, basata principalmente sulla farmacovigilanza passiva (o mista). In un precedente studio epidemiologico nella stessa Regione italiana, durante una sorveglianza passiva di otto anni, il tasso di segnalazione di AEFI gravi era di 0,06/1000 dosi e non sono stati rilevati casi di convulsioni febbrili applicando l'algoritmo dell'OMS. Presi insieme, i dati suggeriscono che la farmacovigilanza passiva è del tutto inadeguata a documentare la reale incidenza di AEFI gravi e che gli attuali metodi di valutazione della causalità possono essere messi in discussione. Sono richiesti programmi di sorveglianza attiva in campioni di popolazione rappresentativi, con risultati presentati separatamente da quelli di segnalazione spontanea,
Parole chiave
Vaccino morbillo-parotite-rosolia-varicella, MMRV, Farmacovigilanza, Sorveglianza attiva, Linee guida OMS per la valutazione del nesso di causalità, Sicurezza del vaccino, Eventi avversi successivi all'immunizzazione, AEFI.
Corresponding author: Paolo Bellavite
Interessi conflittuali:Gli autori non hanno interessi concorrenti. Negli ultimi tre anni gli Autori sono stati coinvolti in alcune consulenze, convegni e pubblicazioni in cui hanno sostenuto la libertà di vaccinazione. Hanno sempre svolto queste attività gratuitamente e in nessuna di queste attività hanno ricevuto alcun compenso, diretto o indiretto. Non traggono alcun profitto finanziario dal lavoro scientifico sull'argomento di questo articolo. In particolare, PB ha scritto una memoria "pro-veritate" in difesa di un medico in un procedimento disciplinare attivato dall'Ordine dei medici di Treviso (I) per contestare posizioni contrarie alle vaccinazioni indiscriminate; ha assistito la Regione del Veneto in occasione del ricorso alla Corte Costituzionale contro la Legge 119/2017; ha scritto un documento su invito alla Commissione Igiene e Sanità del Senato sostenendo la causa della libertà vaccinale; e recentemente ha studiato il caso di una ragazza affetta da encefalopatia post-vaccinale nella richiesta di risarcimento ex legge 210/1992. Il ricavato del libro di PB “Vaccini sì, Obblighi no” (Libreria Cortina Edizioni, Verona, 2017) è interamente devoluto ad un'associazione benefica.
Informazioni sulla concessione:L'autore ha dichiarato che non sono state coinvolte sovvenzioni per sostenere questo lavoro. Le spese di elaborazione degli articoli sono state sostenute dalla Fondazione Allineare Sanità e Salute, una fondazione culturale senza scopo di lucro con sede a Milano, Italia.
I finanziatori non hanno avuto alcun ruolo nella progettazione dello studio, nella raccolta e nell'analisi dei dati, nella decisione di pubblicare o nella preparazione del manoscritto.Copyright: © 2021 Bellavite P e Donzelli A. Questo è un articolo ad accesso aperto distribuito secondo i termini della Licenza di attribuzione Creative Commons , che consente l'uso, la distribuzione e la riproduzione illimitati su qualsiasi supporto, a condizione che l'opera originale sia correttamente citata.
Come citare: Bellavite P e Donzelli A. Eventi avversi a seguito del vaccino morbillo-parotite-rosolia-varicella: una prospettiva indipendente sui dati di farmacovigilanza italiana [versione 2; peer review: 2 approvati] . F1000Research 2021, 9 :1176 ( https://doi.org/10.12688/f1000research.26523.2 )Prima pubblicazione: 28 settembre 2020, 9 :1176 ( https://doi.org/10.12688/f1000research.26523.1 )Ultima pubblicazione: 06 gennaio 2021, 9 :1176 ( https://doi.org/10.12688/f1000research.26523.2 )
RIVISTO
Dettagli dell'autore
Abstract
I programmi di sorveglianza sui vaccini sono cruciali per l'analisi del profilo di sicurezza del vaccino e l'orientamento delle politiche sanitarie. L'Osservatorio Epidemiologico della Regione Puglia ha svolto un programma di sorveglianza attiva degli effetti avversi da immunizzazione (AEFI) dopo la prima dose del vaccino morbillo-parotite-rosolia-varicella (MMRV), rilevando 462 AEFI ogni 1000 dosi, con l'11% valutato grave. Applicando l'algoritmo di valutazione della causalità dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS), 38 AEFI gravi/1000 arruolati sono stati classificati come "associazioni causali coerenti" con l'immunizzazione MMRV. Iperpiressia grave, sintomi neurologici e malattie gastrointestinali si sono verificati rispettivamente in 38, 20 e 15 casi/1000 arruolati. Una proiezione di tali AEFI in una coorte di nascita italiana darebbe decine di migliaia di AEFI gravi. Questi dati di incidenza sono molto superiori all'incidenza di AEFI gravi segnalata dall'Agenzia italiana del farmaco (AIFA) per gli anni 2017 e 2018, basata principalmente sulla farmacovigilanza passiva (o mista). In un precedente studio epidemiologico nella stessa Regione italiana, durante una sorveglianza passiva di otto anni, il tasso di segnalazione di AEFI gravi era di 0,06/1000 dosi e non sono stati rilevati casi di convulsioni febbrili applicando l'algoritmo dell'OMS. Presi insieme, i dati suggeriscono che la farmacovigilanza passiva è del tutto inadeguata a documentare la reale incidenza di AEFI gravi e che gli attuali metodi di valutazione della causalità possono essere messi in discussione. Sono richiesti programmi di sorveglianza attiva in campioni di popolazione rappresentativi, con risultati presentati separatamente da quelli di segnalazione spontanea,
Parole chiave
Vaccino morbillo-parotite-rosolia-varicella, MMRV, Farmacovigilanza, Sorveglianza attiva, Linee guida OMS per la valutazione del nesso di causalità, Sicurezza del vaccino, Eventi avversi successivi all'immunizzazione, AEFI.
Corresponding author: Paolo Bellavite
Interessi conflittuali:Gli autori non hanno interessi concorrenti. Negli ultimi tre anni gli Autori sono stati coinvolti in alcune consulenze, convegni e pubblicazioni in cui hanno sostenuto la libertà di vaccinazione. Hanno sempre svolto queste attività gratuitamente e in nessuna di queste attività hanno ricevuto alcun compenso, diretto o indiretto. Non traggono alcun profitto finanziario dal lavoro scientifico sull'argomento di questo articolo. In particolare, PB ha scritto una memoria "pro-veritate" in difesa di un medico in un procedimento disciplinare attivato dall'Ordine dei medici di Treviso (I) per contestare posizioni contrarie alle vaccinazioni indiscriminate; ha assistito la Regione del Veneto in occasione del ricorso alla Corte Costituzionale contro la Legge 119/2017; ha scritto un documento su invito alla Commissione Igiene e Sanità del Senato sostenendo la causa della libertà vaccinale; e recentemente ha studiato il caso di una ragazza affetta da encefalopatia post-vaccinale nella richiesta di risarcimento ex legge 210/1992. Il ricavato del libro di PB “Vaccini sì, Obblighi no” (Libreria Cortina Edizioni, Verona, 2017) è interamente devoluto ad un'associazione benefica.
Informazioni sulla concessione:L'autore ha dichiarato che non sono state coinvolte sovvenzioni per sostenere questo lavoro. Le spese di elaborazione degli articoli sono state sostenute dalla Fondazione Allineare Sanità e Salute, una fondazione culturale senza scopo di lucro con sede a Milano, Italia.
I finanziatori non hanno avuto alcun ruolo nella progettazione dello studio, nella raccolta e nell'analisi dei dati, nella decisione di pubblicare o nella preparazione del manoscritto.Copyright: © 2021 Bellavite P e Donzelli A. Questo è un articolo ad accesso aperto distribuito secondo i termini della Licenza di attribuzione Creative Commons , che consente l'uso, la distribuzione e la riproduzione illimitati su qualsiasi supporto, a condizione che l'opera originale sia correttamente citata.
Come citare: Bellavite P e Donzelli A. Eventi avversi a seguito del vaccino morbillo-parotite-rosolia-varicella: una prospettiva indipendente sui dati di farmacovigilanza italiana [versione 2; peer review: 2 approvati] . F1000Research 2021, 9 :1176 ( https://doi.org/10.12688/f1000research.26523.2 )Prima pubblicazione: 28 settembre 2020, 9 :1176 ( https://doi.org/10.12688/f1000research.26523.1 )Ultima pubblicazione: 06 gennaio 2021, 9 :1176 ( https://doi.org/10.12688/f1000research.26523.2 )
RIVISTO
Modifiche dalla versione 1
- Riguardo alla scelta tra diverse formulazioni di vaccini, abbiamo sottolineato che il consenso informato dei genitori richiede un'informazione equilibrata e completa e che il consiglio del medico ai genitori titubanti è ulteriormente complicato dall'eventuale obbligo vaccinale.
- Un contributo per valutare i benefici ei rischi a breve e lungo termine dei vaccini potrebbe venire da studi comparativi tra gruppi di bambini vaccinati e non vaccinati. Vengono fornite alcune prove preliminari da studi osservazionali, che dimostrano che nei paesi ad alto reddito i bambini vaccinati non sono più sani di quelli non vaccinati.
- Abbiamo suggerito che un'indagine sui possibili "effetti aspecifici" dei vaccini potrebbe essere eseguita con studi controllati randomizzati adeguatamente progettati e di lunga durata, con gruppi sperimentali e di controllo formati da figli di genitori correttamente e accuratamente informati ma ancora persistentemente titubanti .
Vedi la risposta dettagliata degli autori alla recensione di James Lyons-Weiler
Vedi la risposta dettagliata degli autori alla recensione di Arthur Edward Brawer
introduzione
Gli eventi avversi successivi all'immunizzazione (AEFI) sono normalmente rilevati con vari metodi, a partire dagli studi preclinici e clinici necessari per la registrazione del prodotto per poi estendersi alla sorveglianza post-marketing passiva (spontanea) o attiva su campioni della popolazione. Infatti, le diverse metodiche danno spesso risultati diversi e una chiara visione di quanti siano tali eventi, in particolare quelli più gravi, è ancora piuttosto incerta, soprattutto per le vaccinazioni di più recente introduzione. Inoltre, viene condotta una valutazione di causalità sugli eventi avversi registrati, utilizzando principalmente l'algoritmo proposto dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), per discriminare se un evento è correlato alla vaccinazione o indipendente. Questa procedura normalmente porta all'esclusione della responsabilità del vaccino in diversi casi di reazioni avverse, attribuendo la causa ad altri fattori. Recentemente tale procedura, giustificata per escludere false attribuzioni in presenza di cause alternative, è stata criticata per la sua incertezza di applicazione nelle malattie più complesse e multifattoriali1,2.
Vaccines ha pubblicato un paper dei ricercatori dell'Università di Bari e della Regione Puglia 3 riportando e aggiornando i principali risultati del rapporto 2018 dell'Osservatorio Epidemiologico ufficiale della Regione Puglia sulla sorveglianza dopo la somministrazione di morbillo-parotite-rosolia-varicella (MPRV) vaccino 4 . Successivamente, Human Vaccines and Immunotherapeutics ha riportato uno studio retrospettivo sugli AEFI dopo il vaccino MMRV durante otto anni di farmacovigilanza passiva 5 . Questa vaccinazione è stata resa obbligatoria in Italia per tutti i neonati dal 2017 in poi. Dal 2018, il vaccino MMRV è stato adottato da sei stati in Europa, due stati in America e dall'Australia 6 .
Nonostante i risultati mostrino un'elevata incidenza di AEFI gravi, gli autori concludono in modo rassicurante sul profilo di sicurezza del vaccino MPRV 5 e affermano che “ il programma di sorveglianza attiva ha confermato e rafforzato il profilo di sicurezza del vaccino ” 3 . Un aspetto specifico riguarda l'incidenza di convulsioni febbrili dopo la vaccinazione con MPRV.Secondo la ricerca in Puglia sarebbero 0,5 casi ogni 1000 follow-up, molto inferiore a quanto finora riportato da studi randomizzati e metanalisi7-11.Tuttavia, questo calcolo è stato ottenuto dopo scartando 3 casi su 4 di convulsioni febbrili applicando l'algoritmo di valutazione della causalità dell'OMS Inoltre, i dati di questo documento 3sono in parziale contrasto con una ricerca epidemiologica retrospettiva svolta nella stessa Regione con metodi passivi di segnalazione AEFI 5 .
Il nostro articolo sfida alcune conclusioni degli studi citati 3 – 5 , analizzando i dati e confrontandoli con quelli riportati dal sistema di farmacovigilanza italiano e dalla letteratura internazionale sul vaccino MMRV. E' stata effettuata una ricerca in PubMed utilizzando le parole chiave "MMRV e avverso" (83 articoli) o "MMRV e sicurezza" (71 articoli) e nella recente revisione Cochrane sullo stesso argomento 12e la sua bibliografia. I dati di incidenza degli AEFI segnalati dal sistema italiano di farmacovigilanza sono stati tratti dalle segnalazioni relative agli anni 2017 e 2018, dell'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), ente pubblico operante sotto la direzione del Ministero della Salute e vigilato dal Ministero di Economia. Ogni anno AIFA pubblica un rapporto sulle attività di sorveglianza vaccinale dell'anno precedente. Nelle segnalazioni relative alle vaccinazioni effettuate nel 2017 13 e nel 2018 14, i dati del vaccino MMR e MMRV sono aggregati, anche se la maggior parte sono relativi al vaccino MMRV. Sono stati segnalati pochissimi casi di AEFI con il vaccino monovalente della varicella. Il sistema di sorveglianza adottato in Italia, e nella maggior parte degli altri Paesi, è prevalentemente di tipo “passivo”, ma vengono inseriti anche i dati di alcuni studi “attivi”.
Incidenza di eventi avversi
Lo studio Puglia di vigilanza attiva 3 ha arruolato bambini al secondo anno di vita, per i quali esiste un'offerta vaccinale attiva e gratuita della prima dose di vaccino MMRV, previa accettazione da parte dei genitori, che hanno ricevuto i diari per la registrazione di eventuali AEFI verificatisi nei tre settimane post-vaccinazione. I genitori sono stati intervistati telefonicamente 25 giorni dopo la vaccinazione, chiedendo loro di dettagliare gli AEFI annotati nei diari; sono stati raccolti anche i dati sui ricoveri. Se gli AEFI non si erano ancora risolti, un mese dopo era previsto un ulteriore follow-up. Negli anni 2017 e 2018 sono stati arruolati 2.540 bambini ed è stato completato il follow-up post-vaccinale per 2.149 soggetti (84,6%) 3. Tra questi, nelle tre settimane di monitoraggio sono stati rilevati 992 AEFI, con un tasso di segnalazione di 462/1000 bambini iscritti.
Tra gli AEFI segnalati, 883 (89,0%) non erano gravi, mentre 109 (11,0%) sono stati classificati come gravi secondo le linee guida dell'OMS 15 . Gli eventi sono classificati come gravi quando provocano la morte, sono pericolosi per la vita, richiedono il ricovero ospedaliero o il prolungamento del ricovero esistente, causano disabilità/incapacità persistente o significativa, sono un'anomalia congenita/difetto alla nascita o richiedono un intervento per prevenire una menomazione permanente o danni. Inoltre, nel 2016, l'AIFA ha pubblicato un elenco di specifiche condizioni di salute che, se si manifestano dopo una vaccinazione, devono essere considerate AEFI gravi (ad esempio, ipotonia-iporesponsività, vasculite e trombocitopenia) 16 .
Per gli AEFI gravi, gli autori hanno applicato l'algoritmo di valutazione della causalità dell'OMS 15 , come suggerito dall'AIFA 16, per classificare gli AEFI come "associazione causale coerente", "associazione causale incoerente", "indeterminata", "non classificabile". La valutazione del nesso di causalità è stata effettuata separatamente da due medici di sanità pubblica con esperienza in vaccinologia e un terzo medico è stato consultato in caso di disaccordo. Un'associazione causale coerente con l'immunizzazione MMRV è stata classificata in 82/109 AEFI gravi (più frequentemente febbre/iperpiressia, seguita da sintomi neurologici e malattie gastrointestinali), con un tasso di 38/1000. Gli autori riferiscono che la maggior parte degli 82 eventi gravi si è risolta entro 25 giorni dalla vaccinazione, mentre 10 bambini (12,2% degli AEFI gravi) hanno avuto conseguenze più durature, che si sono risolte entro il mese successivo.
Nella tabella 1 sono riportati i principali numeri della ricerca pugliese relativi agli AEFI gravi classificati coerenti con la vaccinazione. La quarta colonna mostra un'estrapolazione ad una coorte di nascita annuale di 430.000 bambini della popolazione italiana. Il calcolo è indicativo e approssimativo, perché non è certo che il campione della ricerca pugliese sia rappresentativo di una coorte di nascita italiana. Inoltre, come sottolineano gli autori, un campione di poco più di 2000 soggetti non è in grado di rilevare in modo affidabile alcun AEFI raro (>1/10.000 ma <1/1000) o molto raro (<1/10.000). La colonna di destra della Tabella 1 riporta l'incidenza di alcuni AEFI gravi in Italia nel corso del 2017, secondo il rapporto AIFA 13 .
Serie…febbraio... 82
O… 44
Agì… 38
Tabella 1. Eventi avversi gravi dopo l'immunizzazione (AEFI) costantemente associati in modo causale alla vaccinazione contro morbillo-parotite-rosolia-varicella (MMRV) secondo Stefanizzi et al . 3 e alla relazione AIFA per l'anno 2017 13 .
AIFA, nel suo Rapporto Vaccini 2018 14 , ha descritto 0,127 eventi gravi su 1000 dosi di vaccino MMRV o MMR, un dato difficilmente conciliabile con quello del rapporto pugliese 3 , che ha rilevato 38 AEFI gravi su 1000 iscritti – un numero quasi 300 volte superiore a quello del Rapporto AIFA.
Nel Rapporto AIFA sui vaccini per l'anno 2017 13 è descritta anche l'insorgenza delle diverse reazioni cliniche al vaccino ( Tabella 1 colonna di destra). L'AEFI grave più spesso correlato alla vaccinazione è stato l'iperpiressia, con un tasso di segnalazione di 0,108 eventi per 1000 dosi somministrate. Sono descritti anche i tassi di segnalazione per altri AEFI gravi di maggiore interesse correlati a vaccinazione MMRV o MMR (tasso per 1000 dosi): reazioni cutanee generalizzate 0,02; rash morbilliforme/varicelliforme: 0,013; convulsioni: 0,005; trombocitopenia: 0,007; atassia/disturbi dell'equilibrio: 0,002. Questi valori sono chiaramente molto diversi (e molto inferiori!) da quelli riportati nella ricerca della Regione Puglia.
I risultati degli studi pugliesi sono sorprendenti anche per quanto riguarda i gravi sintomi neurologici e le convulsioni. Da un lato, un'incidenza di sintomi neurologici gravi ma non specificati di 20/1000 è un dato nuovo e inaspettato, dall'altro viene riportata un'incidenza piuttosto bassa (0,5/1000) di convulsioni febbrili. Nello studio retrospettivo di otto anni, non è stato documentato un solo caso di convulsioni febbrili. Nei precedenti programmi di sorveglianza attiva l'incidenza di convulsioni febbrili dopo la prima dose di MMRV era di 2,6 per 1000 (8/3019) 7 o 1,7/1000 10 , superiore al rischio riportato di 0/1000 5 o 0,5/1000 3. In una recente revisione Cochrane, il rischio attribuibile alle convulsioni febbrili indotte da vaccino è stimato intorno a 1/1700 – 1/1150 dosi somministrate 12 , ma questo valore include anche MMR senza immunizzazione contro la varicella. Stefanizzi et al. attribuiscono la loro bassa incidenza descritta sia alla scarsa segnalazione nello studio di farmacovigilanza spontanea 5 , sia al fatto che in tre casi su quattro hanno scartato la responsabilità del vaccino applicando l'algoritmo di valutazione della causalità dell'OMS.
Discussione
La raccolta dati dell'Osservatorio Epidemiologico della Regione Puglia 3 – 5 ha fornito molti esiti stimolanti. Data l'importanza dello studio, l'unico in Italia con sorveglianza attiva abbinata alla valutazione di causalità dell'OMS, riteniamo importante discutere le interpretazioni dei dati da parte degli autori.
Queste questioni sono di interesse generale, perché i diversi metodi per rilevare l'AEFI sono in discussione e perché gli effetti avversi del vaccino MMRV sono ancora sotto esame 7 , 8 , 12 , 17 , 18 . Inoltre, la questione del vaccino combinato MMRV rispetto alla somministrazione separata di MMR e componenti della varicella è aperta all'indagine 10 , considerando anche che la reale necessità della vaccinazione per la varicella può essere discussa separatamente dalle altre vaccinazioni 19 .
In generale, i dati epidemiologici riportati contrastano con alcune rassicuranti conclusioni circa la sicurezza del vaccino e con altre affermazioni dei lavori citati 3 – 5 , circa le modalità di farmacovigilanza dei vaccini. Ci proponiamo di evidenziare alcune incongruenze nell'interpretazione dei dati osservati e di presentare un altro punto di vista, concludendo con alcune proposte sulla ripresa dei programmi di vigilanza attiva.
Segnali emergenti
L'abstract del documento sulla sorveglianza attiva 3 termina con un'affermazione incoraggiante: " Poiché non sono stati rilevati segnali emergenti, i nostri dati dal programma di sorveglianza attiva hanno confermato il profilo di sicurezza del vaccino MMRV ". Inoltre, nell'introduzione, gli autori affermano che dopo le vaccinazioni " gli AEFI gravi sono assolutamente rari " , citando appunto un parere di esperti sulla sicurezza dei farmaci 20 e il citato documento dell'OMS 15 . La Discussione ribadisce che " il programma di sorveglianza attiva ha confermato e rafforzato il profilo di sicurezza del vaccino ". I dati dell'articolo 3tuttavia, sono diverse: molti lettori possono interpretare "assolutamente raro" come "molto raro", ma a livello internazionale gli eventi molto rari sono definiti come quelli con una frequenza <1/10.000, mentre nel report gli AEFI gravi causalmente correlati sono 38/1000. Questa frequenza dovrebbe classificarli come AEFI “comuni” (<1/10 ma > 1/100) 21 .
I risultati del rapporto Puglia vanno confrontati con quanto già noto dai rapporti delle autorità sanitarie nazionali. I dati della sorveglianza attiva mostrano un numero di AEFI gravi correlati al vaccino MMRV centinaia di volte superiore a quanto previsto, sulla base della sorveglianza spontanea e delle segnalazioni AIFA. Sorprende che 38/1000 AEFI gravi, anziché 0,127/1000 dichiarati nel Rapporto AIFA per lo stesso vaccino, non siano considerati un “segnale emergente”. Sebbene fosse attesa e qui confermata un'elevata incidenza di reazioni febbrili ed eruzioni cutanee nei primi 10 giorni dopo la vaccinazione MMRV (ma in 38 x 1000 casi sono stati classificati come "gravi"), i sintomi neurologici gravi e le malattie gastrointestinali gravi non sono descritti con tale frequenza in letteratura o dagli attuali sistemi di sorveglianza.
Questa marcata discrepanza è quasi certamente dovuta alle differenze tra la segnalazione attiva e quella passiva (o mista) adottata dalle autorità sanitarie italiane. Non è plausibile che una discrepanza così ampia possa essere dovuta a fattori locali, come l'uso di vaccini diversi o la diversa sensibilità agli eventi avversi della popolazione. Non si può escludere che un'incidenza di AEFI così elevata come quella riportata 3 possa essere, in parte, dovuta alla concomitante iniezione di un vaccino contro l'epatite A, ma non sono forniti dati per esplorare questa possibilità. Qualunque sia la motivazione, il rapporto della Regione Puglia offre un quadro inaspettato e preoccupante dell'incidenza degli AEFI gravi e non può essere preso a conferma di quanto già noto.
Stefanizzi et al . 3 sostengono che questi numeri sono coerenti con un simile rapporto di sorveglianza attiva con interviste telefoniche di Huang et al. 22 , in cui gli AEFI erano 480/1000 al follow-up. Tuttavia, questo documento riguardava un vaccino adiuvato contro l'influenza H5N1 e partecipanti adulti. Un precedente studio controllato randomizzato di sorveglianza attiva per il vaccino MMRV (ProQuad) 11 ha riportato un tasso di AEFI del 65,6%, di cui il 37,7% è stato giudicato correlato. Tuttavia, solo lo 0,7% degli AEFI descritti è stato classificato come grave e, tra questi, lo 0,3% è stato giudicato correlato.
I dati non sono rassicuranti e richiedono un ripensamento sulla validità dei rapporti annuali dell'Aifa, basati essenzialmente sulla sorveglianza passiva.
Segnalazione insufficiente
Nell'introduzione del loro articolo, Stefanizzi et al. 3 affermano che " la sorveglianza passiva post-marketing è influenzata dalla sottosegnalazione, soprattutto per gli AEFI non gravi ". La loro Discussione afferma che “ La quota di eventi avversi non gravi è risultata superiore alla stima italiana che indicava per il 2017 nell'ultimo rapporto AIFA (88,7% vs. 80,0% nel rapporto AIFA) e superiore ai dati pugliesi della sorveglianza passiva nel Periodo 2013-2017 (88,7% vs. 75,4%): questo risultato sembra indicare che la sottostima della sorveglianza passiva degli AEFI ha riguardato principalmente eventi avversi non gravi” 3 – qui gli autori citano il rapporto 2018 dell'Osservatorio della Puglia Regione 4. Tuttavia, i dati mostrano un quadro diverso. Mentre nello studio Puglia 3 la “ proporzione ” di AEFI non gravi rilevati con sorveglianza passiva è vicina al Rapporto AIFA 2017 (anche se leggermente superiore: 88,7% vs 80%), la quantità assoluta di AEFI non gravi x 1000 dosi , che nel rapporto di sorveglianza attiva della Puglia sono 883 su 2.149 bambini, è ampiamente superiore a quanto riportato nel Rapporto AIFA per l'Italia nel 2017 13 . Sempre nello stesso rapporto dell'Osservatorio della Regione Puglia precedentemente pubblicato sul sito istituzionale (Tabella 3.4.3.1.) 4, il tasso di segnalazione di AEFI gravi con sorveglianza attiva era di 40,69 per 1000 dosi, con sorveglianza passiva di 0,12 per 1000 dosi. La differenza tra sorveglianza attiva e passiva era di 339 volte. Se si considerano gli AEFI gravi con consistente associazione causale con il vaccino, il rapporto pubblicato sul report completo Apulia4 ( paragrafo 3.4.3.2.) è ancora più sbilanciato; tasso di segnalazione 29,3/1000 dosi con sorveglianza attiva, 0,03/1000 dosi con sorveglianza passiva – una differenza di 977 volte.
Va inoltre tenuto conto che le attuali tempistiche prevedono la ripetizione del vaccino MMRV almeno due volte nella vita (ma forse anche di più, in conseguenza della minore durata dell'immunità vaccinale rispetto a quella derivante dalle corrispondenti malattie, e di una minore circolazione di virus selvatici, con declino della protezione vaccinale in assenza di boost naturali) 19 , 23 .
Dato che le ampie discrepanze che abbiamo descritto nella Tabella 1 tra i report AIFA e i dati di sorveglianza attiva riguardano anche gli AEFI gravi, l'opinione degli autori secondo cui " la sottostima della sorveglianza passiva degli AEFI ha riguardato principalmente eventi avversi non gravi " 3 non è basato sull'evidenza.
Nella Discussione si ripete che le convulsioni febbrili sono “ l'evento avverso più comune dopo il vaccino MPRV ” 3 . Tuttavia, nei dati della Regione Puglia, gli altri sintomi neurologici gravi causalmente correlati erano 43 volte più comuni delle convulsioni ( Tabella 1 ). Sarebbe stata opportuna una migliore definizione di questi gravi sintomi neurologici.
Incidenza di convulsioni da clono/febbrili e valutazione del nesso di causalità
L'ipertermia successiva alla vaccinazione MMRV può essere accompagnata da convulsioni febbrili e questo grave evento è motivo di grande preoccupazione per la popolazione. Nei precedenti programmi di sorveglianza attiva, l'incidenza di convulsioni febbrili dopo la dose 1 di MMRV era di 2,6 per 1000 (8/3019) 7 o 1,7/1000 10 , o "alta ma inferiore a 2,95/1000" 8 , valori superiori al rischio riportato di 0/1000 5 o 0,5/1000 3 . In quest'ultimo articolo (di Stefanizzi et al.), sono state rilevate crisi di clono/febbrili in 4/109 AEFI gravi (tasso di segnalazione = 2/1000 follow-up), ma solo un episodio è stato considerato costantemente associato alla vaccinazione, cosicché il tasso di segnalazione è sceso a 0,5/1000. Seguendo questo tipo di evidenza, gli autori hanno suggerito che “ la frequenza di convulsioni costantemente associata al vaccino MMRV è inferiore a quella pubblicata negli studi precedenti ”. Tuttavia, la forza di questa conclusione si basa su un episodio solitario dopo l'esclusione di 3/4 casi di crisi, sebbene una valutazione di causalità di questi casi non sia stata chiaramente descritta.
Un ruolo della vaccinazione in 2/4 clonus/episodi convulsivi febbrili è stato escluso a causa della presenza di " cause alternative di eventi avversi ". 1/4 dei casi è stato escluso come indeterminato perché “ si supponeva un'altra causa di iperpiressia e convulsioni febbrili durante il ricovero (faringotonsillite virale) ”. In Stefanizzi et al. relazione 3 , le presunte “cause alternative” in 2 casi su 4 non vengono nemmeno menzionate, impedendo così qualsiasi valutazione autonoma della circostanza.
Va inoltre considerato che la valutazione del nesso di causalità è stata effettuata da due medici di sanità pubblica, esperti in vaccinologia, non da neurologi o pediatri o patologi, mentre per garantire il rispetto dei rigorosi criteri di valutazione del nesso di causalità e una più ampia accettazione dei risultati, il manuale dell'OMS 15 raccomanda che la procedura sia eseguita da un comitato multidisciplinare composto da esperti di pediatria, neurologia, medicina generale, medicina legale, patologia, microbiologia, immunologia ed epidemiologia.
Il testo tratta di “clono/crisi febbrili”, senza distinguere chiaramente tra le due condizioni. Tuttavia, è noto che le convulsioni più frequenti non correlate all'ipertermia sono di tipo tonico-clonico e non solo clonico. Inoltre, supponendo che le "cause alternative" delle convulsioni fossero l'epilessia, sarebbe importante considerare la relazione tra epilessia e vaccini specifici, poiché la vaccinazione potrebbe precipitare eventi avversi nei bambini con tendenza familiare alle convulsioni o sindrome epilettica genetica 2 , 24 – 26. Non sarebbe concettualmente e scientificamente corretto utilizzare l'algoritmo dell'OMS in modo tale da considerare una "causa alternativa" una tendenza genetica all'epilessia, perché il vaccino in questo caso potrebbe essere il fattore precipitante o scatenante della suscettibilità dell'individuo. Il riconoscimento di questo possibile evento è importante, poiché è necessario selezionare vaccini che presentino un minor rischio di convulsioni febbrili in questi bambini che sono particolarmente inclini a sviluppare questo evento avverso 27 .
Soprattutto per le malattie infettive e infiammatorie, è stato osservato che la presunta “altra causa”, citata dall'algoritmo dell'OMS, dovrebbe essere indipendente da una possibile interazione con la perturbazione indotta dalla vaccinazione 1 , 2 . La vaccinazione, infatti, può agire da fattore sinergico o scatenante in un soggetto affetto da predisposizione genetica o da una concomitante malattia infettiva. Nessuno di questi problemi è affrontato nel documento citato 3. Per quanto riguarda il caso delle convulsioni in un bambino con “faringotonsillite virale”, questa diagnosi non esclude il contributo della vaccinazione nello sviluppo dell'iperpiressia e delle convulsioni. Una concomitante malattia infettiva o infiammatoria che si verifica nella finestra temporale della reazione immunitaria al vaccino non può rendere il ruolo del vaccino “indeterminato” e quindi non può essere escluso un nesso di causalità 2 .
A causa del campione estremamente ridotto dello studio e dei dubbi delineati sull'esclusione dei tre casi, sembra altamente discutibile la conclusione 3 secondo cui la frequenza delle crisi costantemente associate al vaccino MMRV " è inferiore a quelle pubblicate negli studi precedenti che considerava tutti i sequestri temporanei associati alla vaccinazione, senza una valutazione causale standardizzata ”.
Per illustrare come l'applicazione dell'algoritmo dell'OMS sia difficile e potenzialmente soggetta a errori, vengono presentati quattro casi studio ( Box 1 ), in cui è stata esclusa l'associazione di causalità di un grave AEFI neurologico con il vaccino 5 . Questi esempi sollevano alcuni problemi e meritano chiarimenti, senza i quali esiste un alto rischio di interpretazione errata. Le note degli autori riguardano: a) se l'alternativa "altra causa" fosse sufficientemente chiara e "forte" come unica possibile causa dell'evento e b) se potesse esistere una plausibile interazione tra altre condizioni cliniche e l'azione biologica di il vaccino.
Riquadro 1. Gravi eventi avversi neurologici successivi al vaccino contro morbillo-parotite-rosolia-varicella riportati dagli studi Apulia3,5 e commenti sulla valutazione del nesso di causalità
Caso 1
Caso n. 9 citato nell'articolo di Stefanizzi et al. 5 : "Il nono caso riguardava una femmina di 12 mesi. Una settimana dopo la vaccinazione presentava improvvisa perdita di coscienza con occhi fissi, ipertonia per circa 10 min, modesta ipersalivazione. E' stata ricoverata e, dopo visita medica, è stata dimessa con diagnosi di episodio iporesponsivo in paziente con vomito e acidosi metabolica.Applicando l'algoritmo di Causality Assessment, il rapporto causa/effetto tra vaccinazione ed eventi avversi è incoerente, perché è stata riconosciuta una causa alternativa (malattia infettiva gastrointestinale).
Nota: In questo caso, gli effetti avversi successivi all'immunizzazione (AEFI) si sono verificati proprio nella finestra temporale in cui si verifica normalmente il maggior numero di episodi di convulsioni febbrili, quindi esiste un'elevata plausibilità biologica e una finestra temporale corretta per attribuire la causalità a il vaccino. Nel rapporto di Stefanizzi et al. 3 vi è un'altissima incidenza di sintomi gastrointestinali gravi con causalità accertata con il vaccino. Non è possibile comprendere come il vomito e l'acidosi metabolica possano giustificare la diagnosi di "malattia infettiva gastrointestinale" come "causa alternativa", anche senza un'analisi microbiologica. In particolare, secondo la prima fase dell'algoritmo di valutazione del nesso di causalità dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) 15, quando l'AEFI si verifica nella finestra temporale prevista e vi è plausibilità biologica, una presunta "altra causa" deve essere abbastanza "forte" da escludere il ruolo del vaccino nella causalità. Questo criterio non sembra supportare l'attribuzione di sintomi neurologici a una presunta "malattia infettiva gastrointestinale" piuttosto che a una reazione avversa al vaccino. Inoltre, anche se si trattasse realmente di una gastroenterite, non è da escludere che i sintomi neurologici fossero dovuti alla perturbazione dell'asse intestino-cervello28, cioè , nel nostro caso, all'interazione tra lo stress infiammatorio indotto dal vaccino e disturbi gastrointestinali con alterazione della mucosa, rilascio di endotossine o altri metaboliti in circolo 2 .
Caso 2
Caso citato in entrambi i rapporti 3 , 5 : "Il 13° caso riguardava un maschio di 15 mesi. Nove giorni dopo la vaccinazione, ha riportato iperpiressia e convulsioni febbrili associate a roteamento degli occhi, contrazioni degli arti e perdita di coscienza. Questo episodio si è concluso dopo pochi minuti: per questi sintomi è stato ricoverato in ospedale e dimesso dopo 3 giorni per la completa risoluzione dell'AEFI. Durante il ricovero presentava febbre ma non riferiva un altro episodio di convulsioni febbrili. Dopo la visita medica, è stata formulata una diagnosi finale di convulsioni febbrili causate da faringotonsillite virale. Applicando l'algoritmo di valutazione della causalità, la relazione causa/effetto tra vaccinazione ed eventi avversi è incoerente per la presenza di una malattia alternativa (faringotonsillite virale). "
Nota: in questo caso le convulsioni febbrili si sono verificate nella finestra temporale più probabile ed esiste anche una considerevole letteratura sul fatto che il vaccino possa causare questo fenomeno. La concomitante presenza di faringotonsillite non può essere considerata una causa alternativa sufficientemente forte da escludere il ruolo svolto dall'iperpiressia causata dal vaccino. In questo caso potrebbe benissimo essersi verificata una banale infezione virale in un bambino il cui sistema immunitario era molto stressato dalla vaccinazione con quattro virus vivi e la forte febbre dovuta alle due diverse cause potrebbe aver scatenato le crisi. È notoriamente sconsigliato vaccinare una persona se ha un'altra malattia infettiva in corso, ma se la vaccinazione avviene durante il periodo di incubazione dell'infezione, può verificarsi una sinergia patologica tra i due stimoli. Un'altra possibilità che non può essere esclusa, almeno in linea di principio, è che la faringotonsillite sia stata causata direttamente da uno dei virus del vaccino vivo iniettati. È noto che il virus del vaccino contro il morbillo infetta il tessuto linfatico29 e le infezioni delle vie respiratorie superiori correlate al vaccino sono riportate in 12/1000 di bambini vaccinati con MMRV (ProQuad) 30 . Per inciso, la decisione di valutazione causale per lo stesso caso (faringotonsillite virale e sequestri post-MMRV) è stata giudicata "indeterminata" in un caso 3 e "incoerente" in una successiva pubblicazione 5 , ma le due classificazioni sono molto diverse secondo lo stesso Manuale dell'OMS.
Caso 3
Caso n. 19 citato nell'articolo di Stefanizzi et al. 5 : “ Il caso riguardava una femmina di 15 mesi vaccinata con vaccini MMRV e anti-HAV. Dieci giorni dopo l'immunizzazione, ha sviluppato febbre e iperpiressia e strabismo, che è stato classificato come invalidità grave e permanente. Applicando l'algoritmo di valutazione della causalità, la relazione causa/effetto tra vaccinazione ed eventi avversi non è coerente, a causa dell'assenza di plausibilità biologica tra strabismo e somministrazione del vaccino .
Nota: in questo caso, non sembra corretto escludere un nesso causale con la vaccinazione appellandosi alla mancanza di plausibilità biologica. Infatti, lo strabismo può essere causato dalla paralisi del nervo oculomotore 31 e diversi casi di paralisi del terzo nervo cranico dopo la vaccinazione (sia con vaccini vivi che inattivati) sono stati descritti e riportati nel sistema statunitense di segnalazione degli eventi avversi da vaccino (VAERS) 32. Sebbene non sia possibile determinare associazioni causali sulla base dei rapporti VAERS, gli autori della revisione non lo negano neanche. Ancora più importante, non mettono in dubbio la plausibilità di una tale reazione avversa, perché la paralisi del nervo cranico a volte può essere il precursore dell'encefalomielite, che può, sebbene raramente, essere causata dalle vaccinazioni. Casi di paralisi del nervo oculomotore verificatisi dopo la vaccinazione MMR sono già stati descritti nella letteratura scientifica 33 , 34 .
Caso 4
Caso n. 23 citato nell'articolo di Stefanizzi et al. 5 : “ Il caso riguarda un bambino maschio di 30 mesi: poche ore dopo la vaccinazione, ha sviluppato iperpiressia con un episodio di convulsioni febbrili. È stato ricoverato in ospedale e i sintomi sono persistiti per 9 giorni. Applicando l'algoritmo di Causality Assessment, il rapporto causa/effetto tra vaccinazione ed eventi avversi è classificabile come incoerente: anche la plausibilità biologica dell'AEFI, la finestra temporale tra vaccinazione e reazioni avverse (iperpiressia e convulsioni febbrili) non è compatibile (troppo breve) . "
Nota: sebbene l'iperpiressia causata dal vaccino MMRV raggiunga solitamente il picco dopo una settimana dalla prima dose in circa il 10% dei soggetti, in alcuni soggetti si manifesta tra il primo e il quinto giorno dopo l'inoculazione. In uno studio randomizzato con sorveglianza attiva 11 è stato osservato che il tasso di febbre (temperatura > 39,0° C) nei primi 5 giorni dopo la prima dose di MMRV era di 8 casi ogni 1000 dosi. Questo dato rende improprio escludere la causalità in un caso di convulsioni febbrili applicando solo un criterio debole come una finestra temporale che esclude il primo giorno dopo l'iniezione del vaccino.
MMRV o MMR+V?
Un punto correlato, non trattato nel citato lavoro, riguarda la formulazione del vaccino utilizzato. È stato documentato un aumento del rischio di insorgenza di febbre e convulsioni dopo la somministrazione della prima dose di vaccino tetravalente (MMRV) rispetto alla somministrazione separata di vaccini MPR e vaccino contro la varicella 35 – 39. L'analisi sulla banca dati nazionale italiana dell'AIFA ha confermato un rischio più che doppio di convulsioni febbrili dopo la somministrazione del vaccino MPRV rispetto alla vaccinazione con vaccini separati. Questo dato vale in particolare per i bambini più piccoli e si osserva soprattutto nei primi 5-12 giorni dopo la somministrazione del vaccino. Pertanto, il Gruppo di lavoro AIFA Pediatrico, analogamente a quanto suggerito in altri Paesi, ha raccomandato ai pediatri e agli altri operatori sanitari di non utilizzare il vaccino tetravalente MPRV come prima dose per l'immunizzazione contro morbillo, parotite e rosolia 40 . Inoltre, la maggior parte dei bambini che hanno partecipato alla ricerca sulla sorveglianza attiva 3sono stati inoculati con vaccino MMRV più vaccino contro l'epatite A, ma non è possibile dedurre un potenziale effetto aggiuntivo della vaccinazione simultanea nella stessa sessione dai risultati aggregati. Queste importanti questioni, non considerate nello studio, rendono ancora più dubbia l'interpretazione del tasso relativamente basso di convulsioni febbrili nel campione pugliese.
In questo contesto ci sembra utile estendere la nostra attenzione alla scelta tra diversi vaccini e anche alla scelta se vaccinare o meno, scelta che deve essere fatta dal paziente o dai genitori dei figli minorenni, opportunamente consigliati dai loro medici . Il consenso informato e/o il rifiuto della terapia da parte dei pazienti (o dei genitori in caso di vaccinazioni pediatriche) sono temi dibattuti nella professione medica e la loro importanza è sottolineata da diverse dichiarazioni internazionali, come la Convenzione sui Diritti Umani e la Biomedicina (STE n. 164) firmato il 4 aprile 1997 a Oviedo (Spagna). L'introduzione nella legislazione di molti paesi dell'obbligo di vaccinazione ha modificato in modo significativo il rapporto medico-paziente e genitori-medico. Indipendentemente dal fatto che i diversi vaccini siano utili o meno, le rare possibili singole esenzioni previste dalla legge, se c'è un obbligo legale il ruolo del medico rischia di passare da un consulente "basato sulle prove" a un pubblico ufficiale che esegue le decisioni del governo. Tali problemi sono stati ulteriormente esacerbati dall'introduzione di vaccini a più componenti, come il tetravalente con virus vivi attenuati o l'esavalente con antigeni fissati su nanoparticelle di alluminio. In questi casi è stata anche preclusa al medico la possibilità di consigliare la scelta più opportuna in base alle condizioni epidemiologiche e alle caratteristiche di predisposizione del singolo paziente. La legge italiana emanata nel luglio 2017 (legge 119/2017) ha imposto che l'obbligo di vaccinazione per MMRV dovrebbe essere rivisto dopo tre anni, ma finora nulla è stato fatto e nulla è previsto da fare nel prossimo futuro. Sebbene questi problemi siano ancora aperti, si concorda che ai pazienti che consultano i propri medici per consigli sulle vaccinazioni debbano essere offerte informazioni corrette del più alto standard qualitativo e quantitativo. Ecco perché il principio del consenso informato non sembra soddisfatto da una generica affermazione di "profilo sicuro" o "mancanza di segnali preoccupanti" di un vaccino, che anzi ha mostrato gravi effetti avversi in una percentuale significativa di soggetti. Ci auguriamo che il nostro contributo possa essere utile per aiutare i professionisti medici e soprattutto i pediatri a valutare le informazioni da condividere con il pubblico utilizzando prove scientifiche autentiche. si conviene che ai pazienti che consultano i propri medici per consigli sulle vaccinazioni debbano essere offerte informazioni corrette del più alto standard qualitativo e quantitativo. Ecco perché il principio del consenso informato non sembra soddisfatto da una generica affermazione di "profilo sicuro" o "mancanza di segnali preoccupanti" di un vaccino, che anzi ha mostrato gravi effetti avversi in una percentuale significativa di soggetti. Ci auguriamo che il nostro contributo possa essere utile per aiutare i professionisti medici e soprattutto i pediatri a valutare le informazioni da condividere con il pubblico utilizzando prove scientifiche autentiche. si conviene che ai pazienti che consultano i propri medici per consigli sulle vaccinazioni debbano essere offerte informazioni corrette del più alto standard qualitativo e quantitativo. Ecco perché il principio del consenso informato non sembra soddisfatto da una generica affermazione di "profilo sicuro" o "mancanza di segnali preoccupanti" di un vaccino, che anzi ha mostrato gravi effetti avversi in una percentuale significativa di soggetti. Ci auguriamo che il nostro contributo possa essere utile per aiutare i professionisti medici e soprattutto i pediatri a valutare le informazioni da condividere con il pubblico utilizzando prove scientifiche autentiche. Ecco perché il principio del consenso informato non sembra soddisfatto da una generica affermazione di "profilo sicuro" o "mancanza di segnali preoccupanti" di un vaccino, che anzi ha mostrato gravi effetti avversi in una percentuale significativa di soggetti. Ci auguriamo che il nostro contributo possa essere utile per aiutare i professionisti medici e soprattutto i pediatri a valutare le informazioni da condividere con il pubblico utilizzando prove scientifiche autentiche. Ecco perché il principio del consenso informato non sembra soddisfatto da una generica affermazione di "profilo sicuro" o "mancanza di segnali preoccupanti" di un vaccino, che anzi ha mostrato gravi effetti avversi in una percentuale significativa di soggetti. Ci auguriamo che il nostro contributo possa essere utile per aiutare i professionisti medici e soprattutto i pediatri a valutare le informazioni da condividere con il pubblico utilizzando prove scientifiche autentiche.
Prospettive
Gli studi epidemiologici pugliesi 3 – 5 hanno il merito di sollevare con chiarezza la questione delle modalità di rilevazione delle reazioni avverse, aspetto cruciale della vaccinologia. Concordiamo con la conclusione dell'articolo 3 che afferma che “ periodicamente devono essere attuati programmi di sorveglianza attiva al fine di migliorare le prestazioni complessive del sistema di farmacovigilanza e validare i dati ei segnali emergenti rilevati dall'attività di segnalazione spontanea ”; e che " i programmi di sorveglianza attiva possono essere considerati una soluzione efficace a una questione reale: le preoccupazioni del pubblico sui rischi associati all'immunizzazioneTuttavia, nello spiegare questo obiettivo legittimo, gli autori non si accorgono che la reiterata rassicurazione sui problemi di sicurezza, in linea con il paradigma dominante, non è coerente con i risultati della loro sorveglianza attiva. Tali risultati sono oggettivamente poco rassicuranti a causa gli AEFI gravi accuratamente documentati a livello individuale e il loro possibile impatto proiettato a livello di comunità nazionale.
Il dibattito sui migliori metodi di sorveglianza nel campo della vaccinologia dovrebbe rimanere aperto, nell'interesse dell'intera popolazione 1 , 2 , 41 – 43 . Oltre all'algoritmo dell'OMS, per la valutazione del nesso di causalità vengono utilizzati altri criteri sviluppati da vari gruppi che lavorano nel campo più ampio della farmacovigilanza, come il Centro di collaborazione dell'Organizzazione mondiale della sanità per il monitoraggio internazionale dei farmaci, l'Uppsala Monitoring Center (WHO-UMC) 44 e il Naranjo algoritmo 45 , 46. A differenza dell'algoritmo dell'OMS, che giudica incoerente l'associazione di un AEFI con la vaccinazione se c'è “un'altra causa”, gli altri metodi utilizzano uno score o una valutazione di probabilità, tenendo conto degli aspetti clinico-farmacologici della casistica e della qualità della documentazione clinica. Questo approccio sembra più adatto a giudicare casi complessi, in cui molteplici cause interagenti (genetiche, infettive, tossiche) determinano la patologia che si manifesta dopo la vaccinazione. Inoltre, lo stesso livello di evidenza per valutare la causalità dovrebbe essere applicato ai fattori causali proposti in alternativa. La semplice menzione di un possibile fattore causale alternativo non è una prova abbastanza forte per escludere i vaccini.
La ricerca citata evidenzia l'inadeguatezza della sorveglianza passiva a rappresentare la reale incidenza di AEFI anche di breve durata, sia di tipo lieve che grave. La distanza tra le incidenze di AEFI rilevate 3 e le segnalazioni passive raccolte nella stessa Regione 5 e anche nelle Regioni italiane con il sistema di segnalazione più efficiente 13 , 14mette in discussione l'entità degli investimenti per migliorare le segnalazioni spontanee. Tali segnalazioni devono essere mantenute, per consentire la segnalazione di eventi rari che la sorveglianza attiva avrebbe scarse possibilità di intercettare. Inoltre, gli investimenti dovrebbero essere reindirizzati verso studi di sorveglianza attiva (infatti già impegnati dal Ministero della Salute italiano), disegnati su campioni rappresentativi della popolazione italiana, gli unici da cui si possono trarre deduzioni valide e credibili. In ogni caso, i rapporti pubblici dovrebbero presentare i dati di sorveglianza attiva e passiva in modo disaggregato.
La pubblicazione dell'esperienza di sorveglianza attiva della Puglia ha anche il merito di aver applicato l'algoritmo dell'OMS per la valutazione della causalità 15 , ma questo importante passaggio di analisi è stato applicato in modo discutibile. Alla luce di questi importanti interrogativi, riteniamo opportuno aprire un dibattito scientifico, tenendo conto anche di posizioni scientifiche critiche e costruttive, sulla base delle evidenze disponibili circa l'efficacia e la sicurezza delle attuali schede vaccinali, su una continua rivalutazione della loro validità, e sulla franca ammissione delle persistenti aree di incertezza. Riteniamo inoltre legittimo un dibattito scientifico aperto su possibili diverse strategie attuative e valutazioni di priorità tra le attuali strategie di immunizzazione.
Un contributo per valutare benefici e rischi dei vaccini, anche a lungo termine, potrebbe venire da studi comparativi tra gruppi di bambini vaccinati e non vaccinati. Questo tipo di studio non può essere realizzato in gruppi randomizzati per motivi etici, ma i dati preliminari possono essere comunque raccolti da accurati studi osservazionali che confrontino bambini normalmente vaccinati con quelli che hanno rifiutato uno o più vaccini. Sfortunatamente, sono noti pochi studi di questo tipo. Citiamo qui quelli del gruppo di Aaby 47 – 49 , che hanno riportato risultati molto diversi a seconda dei tipi di vaccini e delle regioni del mondo in cui sono stati condotti gli studi, e quelli di Hooker 50 e Lyons-Weiler 51 . Nel primo studio 50i bambini sono stati vaccinati prima di 1 anno di età e poi valutati quando hanno raggiunto un'età minima di 3 anni. La vaccinazione è stata associata a probabilità più elevate significative di ritardi dello sviluppo (OR = 2,18), asma (OR = 4,49) e infezioni dell'orecchio (OR = 2,13). Tuttavia, lo studio ha consentito solo il calcolo delle associazioni osservative non aggiustate. Rapporti di probabilità più elevati per tali malattie sono stati osservati nei quartili in cui sono state ricevute più dosi di vaccino rispetto al quartile 1. Nel secondo studio 51è stata eseguita un'analisi retrospettiva multicentrica che copre dieci anni di pratica pediatrica e l'incidenza delle visite ambulatoriali, rilevando le varie patologie che le motivano. Gli OR hanno indicato un notevole aumento delle visite ambulatoriali nei bambini vaccinati rispetto ai non vaccinati, a causa di anemia (OR = 6,3), asma (OR = 3,5), rinite allergica (OR = 6,5) e sinusite (OR = 3,5). Nonostante i limiti di questo tipo di indagine e l'impossibilità di inferenze causali, i risultati complessivi suggeriscono che i pazienti pediatrici vaccinati non sono più sani di quelli non vaccinati. Sono necessari ulteriori studi per seguire in modo prospettico le coorti vaccinate e non vaccinate, per comprendere l'intero spettro degli effetti sulla salute associati alla vaccinazione infantile.
Infine, vogliamo rilanciare una proposta 52 per indagare sui possibili “effetti aspecifici” dei vaccini. Gli attuali sistemi di farmacovigilanza non sono in grado di identificare tali effetti, gli studi osservazionali non possono stabilire la causalità e i pochi studi clinici randomizzati (RCT) non hanno dimensioni e follow-up sufficienti per identificare e dimostrare la causalità di effetti non specifici rari o non comuni, ancora di più se hanno un tasso di background considerevole. Una soluzione potrebbe trarre vantaggio dalla titubanza vaccinale, che permane in alcuni individui anche dopo aver ricevuto un'informazione ampia ed equilibrata, basata sullo stato delle conoscenze 52. Questi individui persistentemente esitanti (per se stessi o per i propri figli) potrebbero essere decine di migliaia in un paese: potrebbero essere considerati una risorsa preziosa per la società, offrendo loro l'opportunità di partecipare a RCT adeguatamente progettati e di lunga durata. Le attuali barriere etiche a tali RCT (l'esclusione dei gruppi di controllo randomizzati dai benefici del vaccino) potrebbero essere superate perché questi soggetti sono tipicamente equamente distribuiti in un paese (rappresentando un rischio trascurabile per gli individui immunocompromessi 23 ), sono realmente e persistentemente titubanti e possono essere disposti a dare il proprio consenso informato a partecipare a tali RCT. Quindi questo approccio sperimentale potrebbe contribuire a un progresso scientifico
Disponibilità dei dati
Tutti i dati alla base dei risultati sono disponibili come parte dell'articolo e non sono richiesti dati di origine aggiuntivi.
Ringraziamenti
Ringraziamo la Dott.ssa Donatella Sghedoni per la sua revisione in inglese del manoscritto.
Riferimenti
- Riguardo alla scelta tra diverse formulazioni di vaccini, abbiamo sottolineato che il consenso informato dei genitori richiede un'informazione equilibrata e completa e che il consiglio del medico ai genitori titubanti è ulteriormente complicato dall'eventuale obbligo vaccinale.
- Un contributo per valutare i benefici ei rischi a breve e lungo termine dei vaccini potrebbe venire da studi comparativi tra gruppi di bambini vaccinati e non vaccinati. Vengono fornite alcune prove preliminari da studi osservazionali, che dimostrano che nei paesi ad alto reddito i bambini vaccinati non sono più sani di quelli non vaccinati.
- Abbiamo suggerito che un'indagine sui possibili "effetti aspecifici" dei vaccini potrebbe essere eseguita con studi controllati randomizzati adeguatamente progettati e di lunga durata, con gruppi sperimentali e di controllo formati da figli di genitori correttamente e accuratamente informati ma ancora persistentemente titubanti .
Vedi la risposta dettagliata degli autori alla recensione di James Lyons-Weiler
Vedi la risposta dettagliata degli autori alla recensione di Arthur Edward Brawer
introduzione
Gli eventi avversi successivi all'immunizzazione (AEFI) sono normalmente rilevati con vari metodi, a partire dagli studi preclinici e clinici necessari per la registrazione del prodotto per poi estendersi alla sorveglianza post-marketing passiva (spontanea) o attiva su campioni della popolazione. Infatti, le diverse metodiche danno spesso risultati diversi e una chiara visione di quanti siano tali eventi, in particolare quelli più gravi, è ancora piuttosto incerta, soprattutto per le vaccinazioni di più recente introduzione. Inoltre, viene condotta una valutazione di causalità sugli eventi avversi registrati, utilizzando principalmente l'algoritmo proposto dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), per discriminare se un evento è correlato alla vaccinazione o indipendente. Questa procedura normalmente porta all'esclusione della responsabilità del vaccino in diversi casi di reazioni avverse, attribuendo la causa ad altri fattori. Recentemente tale procedura, giustificata per escludere false attribuzioni in presenza di cause alternative, è stata criticata per la sua incertezza di applicazione nelle malattie più complesse e multifattoriali1,2.
Vaccines ha pubblicato un paper dei ricercatori dell'Università di Bari e della Regione Puglia 3 riportando e aggiornando i principali risultati del rapporto 2018 dell'Osservatorio Epidemiologico ufficiale della Regione Puglia sulla sorveglianza dopo la somministrazione di morbillo-parotite-rosolia-varicella (MPRV) vaccino 4 . Successivamente, Human Vaccines and Immunotherapeutics ha riportato uno studio retrospettivo sugli AEFI dopo il vaccino MMRV durante otto anni di farmacovigilanza passiva 5 . Questa vaccinazione è stata resa obbligatoria in Italia per tutti i neonati dal 2017 in poi. Dal 2018, il vaccino MMRV è stato adottato da sei stati in Europa, due stati in America e dall'Australia 6 .
Nonostante i risultati mostrino un'elevata incidenza di AEFI gravi, gli autori concludono in modo rassicurante sul profilo di sicurezza del vaccino MPRV 5 e affermano che “ il programma di sorveglianza attiva ha confermato e rafforzato il profilo di sicurezza del vaccino ” 3 . Un aspetto specifico riguarda l'incidenza di convulsioni febbrili dopo la vaccinazione con MPRV.Secondo la ricerca in Puglia sarebbero 0,5 casi ogni 1000 follow-up, molto inferiore a quanto finora riportato da studi randomizzati e metanalisi7-11.Tuttavia, questo calcolo è stato ottenuto dopo scartando 3 casi su 4 di convulsioni febbrili applicando l'algoritmo di valutazione della causalità dell'OMS Inoltre, i dati di questo documento 3sono in parziale contrasto con una ricerca epidemiologica retrospettiva svolta nella stessa Regione con metodi passivi di segnalazione AEFI 5 .
Il nostro articolo sfida alcune conclusioni degli studi citati 3 – 5 , analizzando i dati e confrontandoli con quelli riportati dal sistema di farmacovigilanza italiano e dalla letteratura internazionale sul vaccino MMRV. E' stata effettuata una ricerca in PubMed utilizzando le parole chiave "MMRV e avverso" (83 articoli) o "MMRV e sicurezza" (71 articoli) e nella recente revisione Cochrane sullo stesso argomento 12e la sua bibliografia. I dati di incidenza degli AEFI segnalati dal sistema italiano di farmacovigilanza sono stati tratti dalle segnalazioni relative agli anni 2017 e 2018, dell'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), ente pubblico operante sotto la direzione del Ministero della Salute e vigilato dal Ministero di Economia. Ogni anno AIFA pubblica un rapporto sulle attività di sorveglianza vaccinale dell'anno precedente. Nelle segnalazioni relative alle vaccinazioni effettuate nel 2017 13 e nel 2018 14, i dati del vaccino MMR e MMRV sono aggregati, anche se la maggior parte sono relativi al vaccino MMRV. Sono stati segnalati pochissimi casi di AEFI con il vaccino monovalente della varicella. Il sistema di sorveglianza adottato in Italia, e nella maggior parte degli altri Paesi, è prevalentemente di tipo “passivo”, ma vengono inseriti anche i dati di alcuni studi “attivi”.
Incidenza di eventi avversi
Lo studio Puglia di vigilanza attiva 3 ha arruolato bambini al secondo anno di vita, per i quali esiste un'offerta vaccinale attiva e gratuita della prima dose di vaccino MMRV, previa accettazione da parte dei genitori, che hanno ricevuto i diari per la registrazione di eventuali AEFI verificatisi nei tre settimane post-vaccinazione. I genitori sono stati intervistati telefonicamente 25 giorni dopo la vaccinazione, chiedendo loro di dettagliare gli AEFI annotati nei diari; sono stati raccolti anche i dati sui ricoveri. Se gli AEFI non si erano ancora risolti, un mese dopo era previsto un ulteriore follow-up. Negli anni 2017 e 2018 sono stati arruolati 2.540 bambini ed è stato completato il follow-up post-vaccinale per 2.149 soggetti (84,6%) 3. Tra questi, nelle tre settimane di monitoraggio sono stati rilevati 992 AEFI, con un tasso di segnalazione di 462/1000 bambini iscritti.
Tra gli AEFI segnalati, 883 (89,0%) non erano gravi, mentre 109 (11,0%) sono stati classificati come gravi secondo le linee guida dell'OMS 15 . Gli eventi sono classificati come gravi quando provocano la morte, sono pericolosi per la vita, richiedono il ricovero ospedaliero o il prolungamento del ricovero esistente, causano disabilità/incapacità persistente o significativa, sono un'anomalia congenita/difetto alla nascita o richiedono un intervento per prevenire una menomazione permanente o danni. Inoltre, nel 2016, l'AIFA ha pubblicato un elenco di specifiche condizioni di salute che, se si manifestano dopo una vaccinazione, devono essere considerate AEFI gravi (ad esempio, ipotonia-iporesponsività, vasculite e trombocitopenia) 16 .
Per gli AEFI gravi, gli autori hanno applicato l'algoritmo di valutazione della causalità dell'OMS 15 , come suggerito dall'AIFA 16, per classificare gli AEFI come "associazione causale coerente", "associazione causale incoerente", "indeterminata", "non classificabile". La valutazione del nesso di causalità è stata effettuata separatamente da due medici di sanità pubblica con esperienza in vaccinologia e un terzo medico è stato consultato in caso di disaccordo. Un'associazione causale coerente con l'immunizzazione MMRV è stata classificata in 82/109 AEFI gravi (più frequentemente febbre/iperpiressia, seguita da sintomi neurologici e malattie gastrointestinali), con un tasso di 38/1000. Gli autori riferiscono che la maggior parte degli 82 eventi gravi si è risolta entro 25 giorni dalla vaccinazione, mentre 10 bambini (12,2% degli AEFI gravi) hanno avuto conseguenze più durature, che si sono risolte entro il mese successivo.
Nella tabella 1 sono riportati i principali numeri della ricerca pugliese relativi agli AEFI gravi classificati coerenti con la vaccinazione. La quarta colonna mostra un'estrapolazione ad una coorte di nascita annuale di 430.000 bambini della popolazione italiana. Il calcolo è indicativo e approssimativo, perché non è certo che il campione della ricerca pugliese sia rappresentativo di una coorte di nascita italiana. Inoltre, come sottolineano gli autori, un campione di poco più di 2000 soggetti non è in grado di rilevare in modo affidabile alcun AEFI raro (>1/10.000 ma <1/1000) o molto raro (<1/10.000). La colonna di destra della Tabella 1 riporta l'incidenza di alcuni AEFI gravi in Italia nel corso del 2017, secondo il rapporto AIFA 13 .
Serie…febbraio... 82
O… 44
Agì… 38
Tabella 1. Eventi avversi gravi dopo l'immunizzazione (AEFI) costantemente associati in modo causale alla vaccinazione contro morbillo-parotite-rosolia-varicella (MMRV) secondo Stefanizzi et al . 3 e alla relazione AIFA per l'anno 2017 13 .
AIFA, nel suo Rapporto Vaccini 2018 14 , ha descritto 0,127 eventi gravi su 1000 dosi di vaccino MMRV o MMR, un dato difficilmente conciliabile con quello del rapporto pugliese 3 , che ha rilevato 38 AEFI gravi su 1000 iscritti – un numero quasi 300 volte superiore a quello del Rapporto AIFA.
Nel Rapporto AIFA sui vaccini per l'anno 2017 13 è descritta anche l'insorgenza delle diverse reazioni cliniche al vaccino ( Tabella 1 colonna di destra). L'AEFI grave più spesso correlato alla vaccinazione è stato l'iperpiressia, con un tasso di segnalazione di 0,108 eventi per 1000 dosi somministrate. Sono descritti anche i tassi di segnalazione per altri AEFI gravi di maggiore interesse correlati a vaccinazione MMRV o MMR (tasso per 1000 dosi): reazioni cutanee generalizzate 0,02; rash morbilliforme/varicelliforme: 0,013; convulsioni: 0,005; trombocitopenia: 0,007; atassia/disturbi dell'equilibrio: 0,002. Questi valori sono chiaramente molto diversi (e molto inferiori!) da quelli riportati nella ricerca della Regione Puglia.
I risultati degli studi pugliesi sono sorprendenti anche per quanto riguarda i gravi sintomi neurologici e le convulsioni. Da un lato, un'incidenza di sintomi neurologici gravi ma non specificati di 20/1000 è un dato nuovo e inaspettato, dall'altro viene riportata un'incidenza piuttosto bassa (0,5/1000) di convulsioni febbrili. Nello studio retrospettivo di otto anni, non è stato documentato un solo caso di convulsioni febbrili. Nei precedenti programmi di sorveglianza attiva l'incidenza di convulsioni febbrili dopo la prima dose di MMRV era di 2,6 per 1000 (8/3019) 7 o 1,7/1000 10 , superiore al rischio riportato di 0/1000 5 o 0,5/1000 3. In una recente revisione Cochrane, il rischio attribuibile alle convulsioni febbrili indotte da vaccino è stimato intorno a 1/1700 – 1/1150 dosi somministrate 12 , ma questo valore include anche MMR senza immunizzazione contro la varicella. Stefanizzi et al. attribuiscono la loro bassa incidenza descritta sia alla scarsa segnalazione nello studio di farmacovigilanza spontanea 5 , sia al fatto che in tre casi su quattro hanno scartato la responsabilità del vaccino applicando l'algoritmo di valutazione della causalità dell'OMS.
Discussione
La raccolta dati dell'Osservatorio Epidemiologico della Regione Puglia 3 – 5 ha fornito molti esiti stimolanti. Data l'importanza dello studio, l'unico in Italia con sorveglianza attiva abbinata alla valutazione di causalità dell'OMS, riteniamo importante discutere le interpretazioni dei dati da parte degli autori.
Queste questioni sono di interesse generale, perché i diversi metodi per rilevare l'AEFI sono in discussione e perché gli effetti avversi del vaccino MMRV sono ancora sotto esame 7 , 8 , 12 , 17 , 18 . Inoltre, la questione del vaccino combinato MMRV rispetto alla somministrazione separata di MMR e componenti della varicella è aperta all'indagine 10 , considerando anche che la reale necessità della vaccinazione per la varicella può essere discussa separatamente dalle altre vaccinazioni 19 .
In generale, i dati epidemiologici riportati contrastano con alcune rassicuranti conclusioni circa la sicurezza del vaccino e con altre affermazioni dei lavori citati 3 – 5 , circa le modalità di farmacovigilanza dei vaccini. Ci proponiamo di evidenziare alcune incongruenze nell'interpretazione dei dati osservati e di presentare un altro punto di vista, concludendo con alcune proposte sulla ripresa dei programmi di vigilanza attiva.
Segnali emergenti
L'abstract del documento sulla sorveglianza attiva 3 termina con un'affermazione incoraggiante: " Poiché non sono stati rilevati segnali emergenti, i nostri dati dal programma di sorveglianza attiva hanno confermato il profilo di sicurezza del vaccino MMRV ". Inoltre, nell'introduzione, gli autori affermano che dopo le vaccinazioni " gli AEFI gravi sono assolutamente rari " , citando appunto un parere di esperti sulla sicurezza dei farmaci 20 e il citato documento dell'OMS 15 . La Discussione ribadisce che " il programma di sorveglianza attiva ha confermato e rafforzato il profilo di sicurezza del vaccino ". I dati dell'articolo 3tuttavia, sono diverse: molti lettori possono interpretare "assolutamente raro" come "molto raro", ma a livello internazionale gli eventi molto rari sono definiti come quelli con una frequenza <1/10.000, mentre nel report gli AEFI gravi causalmente correlati sono 38/1000. Questa frequenza dovrebbe classificarli come AEFI “comuni” (<1/10 ma > 1/100) 21 .
I risultati del rapporto Puglia vanno confrontati con quanto già noto dai rapporti delle autorità sanitarie nazionali. I dati della sorveglianza attiva mostrano un numero di AEFI gravi correlati al vaccino MMRV centinaia di volte superiore a quanto previsto, sulla base della sorveglianza spontanea e delle segnalazioni AIFA. Sorprende che 38/1000 AEFI gravi, anziché 0,127/1000 dichiarati nel Rapporto AIFA per lo stesso vaccino, non siano considerati un “segnale emergente”. Sebbene fosse attesa e qui confermata un'elevata incidenza di reazioni febbrili ed eruzioni cutanee nei primi 10 giorni dopo la vaccinazione MMRV (ma in 38 x 1000 casi sono stati classificati come "gravi"), i sintomi neurologici gravi e le malattie gastrointestinali gravi non sono descritti con tale frequenza in letteratura o dagli attuali sistemi di sorveglianza.
Questa marcata discrepanza è quasi certamente dovuta alle differenze tra la segnalazione attiva e quella passiva (o mista) adottata dalle autorità sanitarie italiane. Non è plausibile che una discrepanza così ampia possa essere dovuta a fattori locali, come l'uso di vaccini diversi o la diversa sensibilità agli eventi avversi della popolazione. Non si può escludere che un'incidenza di AEFI così elevata come quella riportata 3 possa essere, in parte, dovuta alla concomitante iniezione di un vaccino contro l'epatite A, ma non sono forniti dati per esplorare questa possibilità. Qualunque sia la motivazione, il rapporto della Regione Puglia offre un quadro inaspettato e preoccupante dell'incidenza degli AEFI gravi e non può essere preso a conferma di quanto già noto.
Stefanizzi et al . 3 sostengono che questi numeri sono coerenti con un simile rapporto di sorveglianza attiva con interviste telefoniche di Huang et al. 22 , in cui gli AEFI erano 480/1000 al follow-up. Tuttavia, questo documento riguardava un vaccino adiuvato contro l'influenza H5N1 e partecipanti adulti. Un precedente studio controllato randomizzato di sorveglianza attiva per il vaccino MMRV (ProQuad) 11 ha riportato un tasso di AEFI del 65,6%, di cui il 37,7% è stato giudicato correlato. Tuttavia, solo lo 0,7% degli AEFI descritti è stato classificato come grave e, tra questi, lo 0,3% è stato giudicato correlato.
I dati non sono rassicuranti e richiedono un ripensamento sulla validità dei rapporti annuali dell'Aifa, basati essenzialmente sulla sorveglianza passiva.
Segnalazione insufficiente
Nell'introduzione del loro articolo, Stefanizzi et al. 3 affermano che " la sorveglianza passiva post-marketing è influenzata dalla sottosegnalazione, soprattutto per gli AEFI non gravi ". La loro Discussione afferma che “ La quota di eventi avversi non gravi è risultata superiore alla stima italiana che indicava per il 2017 nell'ultimo rapporto AIFA (88,7% vs. 80,0% nel rapporto AIFA) e superiore ai dati pugliesi della sorveglianza passiva nel Periodo 2013-2017 (88,7% vs. 75,4%): questo risultato sembra indicare che la sottostima della sorveglianza passiva degli AEFI ha riguardato principalmente eventi avversi non gravi” 3 – qui gli autori citano il rapporto 2018 dell'Osservatorio della Puglia Regione 4. Tuttavia, i dati mostrano un quadro diverso. Mentre nello studio Puglia 3 la “ proporzione ” di AEFI non gravi rilevati con sorveglianza passiva è vicina al Rapporto AIFA 2017 (anche se leggermente superiore: 88,7% vs 80%), la quantità assoluta di AEFI non gravi x 1000 dosi , che nel rapporto di sorveglianza attiva della Puglia sono 883 su 2.149 bambini, è ampiamente superiore a quanto riportato nel Rapporto AIFA per l'Italia nel 2017 13 . Sempre nello stesso rapporto dell'Osservatorio della Regione Puglia precedentemente pubblicato sul sito istituzionale (Tabella 3.4.3.1.) 4, il tasso di segnalazione di AEFI gravi con sorveglianza attiva era di 40,69 per 1000 dosi, con sorveglianza passiva di 0,12 per 1000 dosi. La differenza tra sorveglianza attiva e passiva era di 339 volte. Se si considerano gli AEFI gravi con consistente associazione causale con il vaccino, il rapporto pubblicato sul report completo Apulia4 ( paragrafo 3.4.3.2.) è ancora più sbilanciato; tasso di segnalazione 29,3/1000 dosi con sorveglianza attiva, 0,03/1000 dosi con sorveglianza passiva – una differenza di 977 volte.
Va inoltre tenuto conto che le attuali tempistiche prevedono la ripetizione del vaccino MMRV almeno due volte nella vita (ma forse anche di più, in conseguenza della minore durata dell'immunità vaccinale rispetto a quella derivante dalle corrispondenti malattie, e di una minore circolazione di virus selvatici, con declino della protezione vaccinale in assenza di boost naturali) 19 , 23 .
Dato che le ampie discrepanze che abbiamo descritto nella Tabella 1 tra i report AIFA e i dati di sorveglianza attiva riguardano anche gli AEFI gravi, l'opinione degli autori secondo cui " la sottostima della sorveglianza passiva degli AEFI ha riguardato principalmente eventi avversi non gravi " 3 non è basato sull'evidenza.
Nella Discussione si ripete che le convulsioni febbrili sono “ l'evento avverso più comune dopo il vaccino MPRV ” 3 . Tuttavia, nei dati della Regione Puglia, gli altri sintomi neurologici gravi causalmente correlati erano 43 volte più comuni delle convulsioni ( Tabella 1 ). Sarebbe stata opportuna una migliore definizione di questi gravi sintomi neurologici.
Incidenza di convulsioni da clono/febbrili e valutazione del nesso di causalità
L'ipertermia successiva alla vaccinazione MMRV può essere accompagnata da convulsioni febbrili e questo grave evento è motivo di grande preoccupazione per la popolazione. Nei precedenti programmi di sorveglianza attiva, l'incidenza di convulsioni febbrili dopo la dose 1 di MMRV era di 2,6 per 1000 (8/3019) 7 o 1,7/1000 10 , o "alta ma inferiore a 2,95/1000" 8 , valori superiori al rischio riportato di 0/1000 5 o 0,5/1000 3 . In quest'ultimo articolo (di Stefanizzi et al.), sono state rilevate crisi di clono/febbrili in 4/109 AEFI gravi (tasso di segnalazione = 2/1000 follow-up), ma solo un episodio è stato considerato costantemente associato alla vaccinazione, cosicché il tasso di segnalazione è sceso a 0,5/1000. Seguendo questo tipo di evidenza, gli autori hanno suggerito che “ la frequenza di convulsioni costantemente associata al vaccino MMRV è inferiore a quella pubblicata negli studi precedenti ”. Tuttavia, la forza di questa conclusione si basa su un episodio solitario dopo l'esclusione di 3/4 casi di crisi, sebbene una valutazione di causalità di questi casi non sia stata chiaramente descritta.
Un ruolo della vaccinazione in 2/4 clonus/episodi convulsivi febbrili è stato escluso a causa della presenza di " cause alternative di eventi avversi ". 1/4 dei casi è stato escluso come indeterminato perché “ si supponeva un'altra causa di iperpiressia e convulsioni febbrili durante il ricovero (faringotonsillite virale) ”. In Stefanizzi et al. relazione 3 , le presunte “cause alternative” in 2 casi su 4 non vengono nemmeno menzionate, impedendo così qualsiasi valutazione autonoma della circostanza.
Va inoltre considerato che la valutazione del nesso di causalità è stata effettuata da due medici di sanità pubblica, esperti in vaccinologia, non da neurologi o pediatri o patologi, mentre per garantire il rispetto dei rigorosi criteri di valutazione del nesso di causalità e una più ampia accettazione dei risultati, il manuale dell'OMS 15 raccomanda che la procedura sia eseguita da un comitato multidisciplinare composto da esperti di pediatria, neurologia, medicina generale, medicina legale, patologia, microbiologia, immunologia ed epidemiologia.
Il testo tratta di “clono/crisi febbrili”, senza distinguere chiaramente tra le due condizioni. Tuttavia, è noto che le convulsioni più frequenti non correlate all'ipertermia sono di tipo tonico-clonico e non solo clonico. Inoltre, supponendo che le "cause alternative" delle convulsioni fossero l'epilessia, sarebbe importante considerare la relazione tra epilessia e vaccini specifici, poiché la vaccinazione potrebbe precipitare eventi avversi nei bambini con tendenza familiare alle convulsioni o sindrome epilettica genetica 2 , 24 – 26. Non sarebbe concettualmente e scientificamente corretto utilizzare l'algoritmo dell'OMS in modo tale da considerare una "causa alternativa" una tendenza genetica all'epilessia, perché il vaccino in questo caso potrebbe essere il fattore precipitante o scatenante della suscettibilità dell'individuo. Il riconoscimento di questo possibile evento è importante, poiché è necessario selezionare vaccini che presentino un minor rischio di convulsioni febbrili in questi bambini che sono particolarmente inclini a sviluppare questo evento avverso 27 .
Soprattutto per le malattie infettive e infiammatorie, è stato osservato che la presunta “altra causa”, citata dall'algoritmo dell'OMS, dovrebbe essere indipendente da una possibile interazione con la perturbazione indotta dalla vaccinazione 1 , 2 . La vaccinazione, infatti, può agire da fattore sinergico o scatenante in un soggetto affetto da predisposizione genetica o da una concomitante malattia infettiva. Nessuno di questi problemi è affrontato nel documento citato 3. Per quanto riguarda il caso delle convulsioni in un bambino con “faringotonsillite virale”, questa diagnosi non esclude il contributo della vaccinazione nello sviluppo dell'iperpiressia e delle convulsioni. Una concomitante malattia infettiva o infiammatoria che si verifica nella finestra temporale della reazione immunitaria al vaccino non può rendere il ruolo del vaccino “indeterminato” e quindi non può essere escluso un nesso di causalità 2 .
A causa del campione estremamente ridotto dello studio e dei dubbi delineati sull'esclusione dei tre casi, sembra altamente discutibile la conclusione 3 secondo cui la frequenza delle crisi costantemente associate al vaccino MMRV " è inferiore a quelle pubblicate negli studi precedenti che considerava tutti i sequestri temporanei associati alla vaccinazione, senza una valutazione causale standardizzata ”.
Per illustrare come l'applicazione dell'algoritmo dell'OMS sia difficile e potenzialmente soggetta a errori, vengono presentati quattro casi studio ( Box 1 ), in cui è stata esclusa l'associazione di causalità di un grave AEFI neurologico con il vaccino 5 . Questi esempi sollevano alcuni problemi e meritano chiarimenti, senza i quali esiste un alto rischio di interpretazione errata. Le note degli autori riguardano: a) se l'alternativa "altra causa" fosse sufficientemente chiara e "forte" come unica possibile causa dell'evento e b) se potesse esistere una plausibile interazione tra altre condizioni cliniche e l'azione biologica di il vaccino.
Riquadro 1. Gravi eventi avversi neurologici successivi al vaccino contro morbillo-parotite-rosolia-varicella riportati dagli studi Apulia3,5 e commenti sulla valutazione del nesso di causalità
Caso 1
Caso n. 9 citato nell'articolo di Stefanizzi et al. 5 : "Il nono caso riguardava una femmina di 12 mesi. Una settimana dopo la vaccinazione presentava improvvisa perdita di coscienza con occhi fissi, ipertonia per circa 10 min, modesta ipersalivazione. E' stata ricoverata e, dopo visita medica, è stata dimessa con diagnosi di episodio iporesponsivo in paziente con vomito e acidosi metabolica.Applicando l'algoritmo di Causality Assessment, il rapporto causa/effetto tra vaccinazione ed eventi avversi è incoerente, perché è stata riconosciuta una causa alternativa (malattia infettiva gastrointestinale).
Nota: In questo caso, gli effetti avversi successivi all'immunizzazione (AEFI) si sono verificati proprio nella finestra temporale in cui si verifica normalmente il maggior numero di episodi di convulsioni febbrili, quindi esiste un'elevata plausibilità biologica e una finestra temporale corretta per attribuire la causalità a il vaccino. Nel rapporto di Stefanizzi et al. 3 vi è un'altissima incidenza di sintomi gastrointestinali gravi con causalità accertata con il vaccino. Non è possibile comprendere come il vomito e l'acidosi metabolica possano giustificare la diagnosi di "malattia infettiva gastrointestinale" come "causa alternativa", anche senza un'analisi microbiologica. In particolare, secondo la prima fase dell'algoritmo di valutazione del nesso di causalità dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) 15, quando l'AEFI si verifica nella finestra temporale prevista e vi è plausibilità biologica, una presunta "altra causa" deve essere abbastanza "forte" da escludere il ruolo del vaccino nella causalità. Questo criterio non sembra supportare l'attribuzione di sintomi neurologici a una presunta "malattia infettiva gastrointestinale" piuttosto che a una reazione avversa al vaccino. Inoltre, anche se si trattasse realmente di una gastroenterite, non è da escludere che i sintomi neurologici fossero dovuti alla perturbazione dell'asse intestino-cervello28, cioè , nel nostro caso, all'interazione tra lo stress infiammatorio indotto dal vaccino e disturbi gastrointestinali con alterazione della mucosa, rilascio di endotossine o altri metaboliti in circolo 2 .
Caso 2
Caso citato in entrambi i rapporti 3 , 5 : "Il 13° caso riguardava un maschio di 15 mesi. Nove giorni dopo la vaccinazione, ha riportato iperpiressia e convulsioni febbrili associate a roteamento degli occhi, contrazioni degli arti e perdita di coscienza. Questo episodio si è concluso dopo pochi minuti: per questi sintomi è stato ricoverato in ospedale e dimesso dopo 3 giorni per la completa risoluzione dell'AEFI. Durante il ricovero presentava febbre ma non riferiva un altro episodio di convulsioni febbrili. Dopo la visita medica, è stata formulata una diagnosi finale di convulsioni febbrili causate da faringotonsillite virale. Applicando l'algoritmo di valutazione della causalità, la relazione causa/effetto tra vaccinazione ed eventi avversi è incoerente per la presenza di una malattia alternativa (faringotonsillite virale). "
Nota: in questo caso le convulsioni febbrili si sono verificate nella finestra temporale più probabile ed esiste anche una considerevole letteratura sul fatto che il vaccino possa causare questo fenomeno. La concomitante presenza di faringotonsillite non può essere considerata una causa alternativa sufficientemente forte da escludere il ruolo svolto dall'iperpiressia causata dal vaccino. In questo caso potrebbe benissimo essersi verificata una banale infezione virale in un bambino il cui sistema immunitario era molto stressato dalla vaccinazione con quattro virus vivi e la forte febbre dovuta alle due diverse cause potrebbe aver scatenato le crisi. È notoriamente sconsigliato vaccinare una persona se ha un'altra malattia infettiva in corso, ma se la vaccinazione avviene durante il periodo di incubazione dell'infezione, può verificarsi una sinergia patologica tra i due stimoli. Un'altra possibilità che non può essere esclusa, almeno in linea di principio, è che la faringotonsillite sia stata causata direttamente da uno dei virus del vaccino vivo iniettati. È noto che il virus del vaccino contro il morbillo infetta il tessuto linfatico29 e le infezioni delle vie respiratorie superiori correlate al vaccino sono riportate in 12/1000 di bambini vaccinati con MMRV (ProQuad) 30 . Per inciso, la decisione di valutazione causale per lo stesso caso (faringotonsillite virale e sequestri post-MMRV) è stata giudicata "indeterminata" in un caso 3 e "incoerente" in una successiva pubblicazione 5 , ma le due classificazioni sono molto diverse secondo lo stesso Manuale dell'OMS.
Caso 3
Caso n. 19 citato nell'articolo di Stefanizzi et al. 5 : “ Il caso riguardava una femmina di 15 mesi vaccinata con vaccini MMRV e anti-HAV. Dieci giorni dopo l'immunizzazione, ha sviluppato febbre e iperpiressia e strabismo, che è stato classificato come invalidità grave e permanente. Applicando l'algoritmo di valutazione della causalità, la relazione causa/effetto tra vaccinazione ed eventi avversi non è coerente, a causa dell'assenza di plausibilità biologica tra strabismo e somministrazione del vaccino .
Nota: in questo caso, non sembra corretto escludere un nesso causale con la vaccinazione appellandosi alla mancanza di plausibilità biologica. Infatti, lo strabismo può essere causato dalla paralisi del nervo oculomotore 31 e diversi casi di paralisi del terzo nervo cranico dopo la vaccinazione (sia con vaccini vivi che inattivati) sono stati descritti e riportati nel sistema statunitense di segnalazione degli eventi avversi da vaccino (VAERS) 32. Sebbene non sia possibile determinare associazioni causali sulla base dei rapporti VAERS, gli autori della revisione non lo negano neanche. Ancora più importante, non mettono in dubbio la plausibilità di una tale reazione avversa, perché la paralisi del nervo cranico a volte può essere il precursore dell'encefalomielite, che può, sebbene raramente, essere causata dalle vaccinazioni. Casi di paralisi del nervo oculomotore verificatisi dopo la vaccinazione MMR sono già stati descritti nella letteratura scientifica 33 , 34 .
Caso 4
Caso n. 23 citato nell'articolo di Stefanizzi et al. 5 : “ Il caso riguarda un bambino maschio di 30 mesi: poche ore dopo la vaccinazione, ha sviluppato iperpiressia con un episodio di convulsioni febbrili. È stato ricoverato in ospedale e i sintomi sono persistiti per 9 giorni. Applicando l'algoritmo di Causality Assessment, il rapporto causa/effetto tra vaccinazione ed eventi avversi è classificabile come incoerente: anche la plausibilità biologica dell'AEFI, la finestra temporale tra vaccinazione e reazioni avverse (iperpiressia e convulsioni febbrili) non è compatibile (troppo breve) . "
Nota: sebbene l'iperpiressia causata dal vaccino MMRV raggiunga solitamente il picco dopo una settimana dalla prima dose in circa il 10% dei soggetti, in alcuni soggetti si manifesta tra il primo e il quinto giorno dopo l'inoculazione. In uno studio randomizzato con sorveglianza attiva 11 è stato osservato che il tasso di febbre (temperatura > 39,0° C) nei primi 5 giorni dopo la prima dose di MMRV era di 8 casi ogni 1000 dosi. Questo dato rende improprio escludere la causalità in un caso di convulsioni febbrili applicando solo un criterio debole come una finestra temporale che esclude il primo giorno dopo l'iniezione del vaccino.
MMRV o MMR+V?
Un punto correlato, non trattato nel citato lavoro, riguarda la formulazione del vaccino utilizzato. È stato documentato un aumento del rischio di insorgenza di febbre e convulsioni dopo la somministrazione della prima dose di vaccino tetravalente (MMRV) rispetto alla somministrazione separata di vaccini MPR e vaccino contro la varicella 35 – 39. L'analisi sulla banca dati nazionale italiana dell'AIFA ha confermato un rischio più che doppio di convulsioni febbrili dopo la somministrazione del vaccino MPRV rispetto alla vaccinazione con vaccini separati. Questo dato vale in particolare per i bambini più piccoli e si osserva soprattutto nei primi 5-12 giorni dopo la somministrazione del vaccino. Pertanto, il Gruppo di lavoro AIFA Pediatrico, analogamente a quanto suggerito in altri Paesi, ha raccomandato ai pediatri e agli altri operatori sanitari di non utilizzare il vaccino tetravalente MPRV come prima dose per l'immunizzazione contro morbillo, parotite e rosolia 40 . Inoltre, la maggior parte dei bambini che hanno partecipato alla ricerca sulla sorveglianza attiva 3sono stati inoculati con vaccino MMRV più vaccino contro l'epatite A, ma non è possibile dedurre un potenziale effetto aggiuntivo della vaccinazione simultanea nella stessa sessione dai risultati aggregati. Queste importanti questioni, non considerate nello studio, rendono ancora più dubbia l'interpretazione del tasso relativamente basso di convulsioni febbrili nel campione pugliese.
In questo contesto ci sembra utile estendere la nostra attenzione alla scelta tra diversi vaccini e anche alla scelta se vaccinare o meno, scelta che deve essere fatta dal paziente o dai genitori dei figli minorenni, opportunamente consigliati dai loro medici . Il consenso informato e/o il rifiuto della terapia da parte dei pazienti (o dei genitori in caso di vaccinazioni pediatriche) sono temi dibattuti nella professione medica e la loro importanza è sottolineata da diverse dichiarazioni internazionali, come la Convenzione sui Diritti Umani e la Biomedicina (STE n. 164) firmato il 4 aprile 1997 a Oviedo (Spagna). L'introduzione nella legislazione di molti paesi dell'obbligo di vaccinazione ha modificato in modo significativo il rapporto medico-paziente e genitori-medico. Indipendentemente dal fatto che i diversi vaccini siano utili o meno, le rare possibili singole esenzioni previste dalla legge, se c'è un obbligo legale il ruolo del medico rischia di passare da un consulente "basato sulle prove" a un pubblico ufficiale che esegue le decisioni del governo. Tali problemi sono stati ulteriormente esacerbati dall'introduzione di vaccini a più componenti, come il tetravalente con virus vivi attenuati o l'esavalente con antigeni fissati su nanoparticelle di alluminio. In questi casi è stata anche preclusa al medico la possibilità di consigliare la scelta più opportuna in base alle condizioni epidemiologiche e alle caratteristiche di predisposizione del singolo paziente. La legge italiana emanata nel luglio 2017 (legge 119/2017) ha imposto che l'obbligo di vaccinazione per MMRV dovrebbe essere rivisto dopo tre anni, ma finora nulla è stato fatto e nulla è previsto da fare nel prossimo futuro. Sebbene questi problemi siano ancora aperti, si concorda che ai pazienti che consultano i propri medici per consigli sulle vaccinazioni debbano essere offerte informazioni corrette del più alto standard qualitativo e quantitativo. Ecco perché il principio del consenso informato non sembra soddisfatto da una generica affermazione di "profilo sicuro" o "mancanza di segnali preoccupanti" di un vaccino, che anzi ha mostrato gravi effetti avversi in una percentuale significativa di soggetti. Ci auguriamo che il nostro contributo possa essere utile per aiutare i professionisti medici e soprattutto i pediatri a valutare le informazioni da condividere con il pubblico utilizzando prove scientifiche autentiche. si conviene che ai pazienti che consultano i propri medici per consigli sulle vaccinazioni debbano essere offerte informazioni corrette del più alto standard qualitativo e quantitativo. Ecco perché il principio del consenso informato non sembra soddisfatto da una generica affermazione di "profilo sicuro" o "mancanza di segnali preoccupanti" di un vaccino, che anzi ha mostrato gravi effetti avversi in una percentuale significativa di soggetti. Ci auguriamo che il nostro contributo possa essere utile per aiutare i professionisti medici e soprattutto i pediatri a valutare le informazioni da condividere con il pubblico utilizzando prove scientifiche autentiche. si conviene che ai pazienti che consultano i propri medici per consigli sulle vaccinazioni debbano essere offerte informazioni corrette del più alto standard qualitativo e quantitativo. Ecco perché il principio del consenso informato non sembra soddisfatto da una generica affermazione di "profilo sicuro" o "mancanza di segnali preoccupanti" di un vaccino, che anzi ha mostrato gravi effetti avversi in una percentuale significativa di soggetti. Ci auguriamo che il nostro contributo possa essere utile per aiutare i professionisti medici e soprattutto i pediatri a valutare le informazioni da condividere con il pubblico utilizzando prove scientifiche autentiche. Ecco perché il principio del consenso informato non sembra soddisfatto da una generica affermazione di "profilo sicuro" o "mancanza di segnali preoccupanti" di un vaccino, che anzi ha mostrato gravi effetti avversi in una percentuale significativa di soggetti. Ci auguriamo che il nostro contributo possa essere utile per aiutare i professionisti medici e soprattutto i pediatri a valutare le informazioni da condividere con il pubblico utilizzando prove scientifiche autentiche. Ecco perché il principio del consenso informato non sembra soddisfatto da una generica affermazione di "profilo sicuro" o "mancanza di segnali preoccupanti" di un vaccino, che anzi ha mostrato gravi effetti avversi in una percentuale significativa di soggetti. Ci auguriamo che il nostro contributo possa essere utile per aiutare i professionisti medici e soprattutto i pediatri a valutare le informazioni da condividere con il pubblico utilizzando prove scientifiche autentiche.
Prospettive
Gli studi epidemiologici pugliesi 3 – 5 hanno il merito di sollevare con chiarezza la questione delle modalità di rilevazione delle reazioni avverse, aspetto cruciale della vaccinologia. Concordiamo con la conclusione dell'articolo 3 che afferma che “ periodicamente devono essere attuati programmi di sorveglianza attiva al fine di migliorare le prestazioni complessive del sistema di farmacovigilanza e validare i dati ei segnali emergenti rilevati dall'attività di segnalazione spontanea ”; e che " i programmi di sorveglianza attiva possono essere considerati una soluzione efficace a una questione reale: le preoccupazioni del pubblico sui rischi associati all'immunizzazioneTuttavia, nello spiegare questo obiettivo legittimo, gli autori non si accorgono che la reiterata rassicurazione sui problemi di sicurezza, in linea con il paradigma dominante, non è coerente con i risultati della loro sorveglianza attiva. Tali risultati sono oggettivamente poco rassicuranti a causa gli AEFI gravi accuratamente documentati a livello individuale e il loro possibile impatto proiettato a livello di comunità nazionale.
Il dibattito sui migliori metodi di sorveglianza nel campo della vaccinologia dovrebbe rimanere aperto, nell'interesse dell'intera popolazione 1 , 2 , 41 – 43 . Oltre all'algoritmo dell'OMS, per la valutazione del nesso di causalità vengono utilizzati altri criteri sviluppati da vari gruppi che lavorano nel campo più ampio della farmacovigilanza, come il Centro di collaborazione dell'Organizzazione mondiale della sanità per il monitoraggio internazionale dei farmaci, l'Uppsala Monitoring Center (WHO-UMC) 44 e il Naranjo algoritmo 45 , 46. A differenza dell'algoritmo dell'OMS, che giudica incoerente l'associazione di un AEFI con la vaccinazione se c'è “un'altra causa”, gli altri metodi utilizzano uno score o una valutazione di probabilità, tenendo conto degli aspetti clinico-farmacologici della casistica e della qualità della documentazione clinica. Questo approccio sembra più adatto a giudicare casi complessi, in cui molteplici cause interagenti (genetiche, infettive, tossiche) determinano la patologia che si manifesta dopo la vaccinazione. Inoltre, lo stesso livello di evidenza per valutare la causalità dovrebbe essere applicato ai fattori causali proposti in alternativa. La semplice menzione di un possibile fattore causale alternativo non è una prova abbastanza forte per escludere i vaccini.
La ricerca citata evidenzia l'inadeguatezza della sorveglianza passiva a rappresentare la reale incidenza di AEFI anche di breve durata, sia di tipo lieve che grave. La distanza tra le incidenze di AEFI rilevate 3 e le segnalazioni passive raccolte nella stessa Regione 5 e anche nelle Regioni italiane con il sistema di segnalazione più efficiente 13 , 14mette in discussione l'entità degli investimenti per migliorare le segnalazioni spontanee. Tali segnalazioni devono essere mantenute, per consentire la segnalazione di eventi rari che la sorveglianza attiva avrebbe scarse possibilità di intercettare. Inoltre, gli investimenti dovrebbero essere reindirizzati verso studi di sorveglianza attiva (infatti già impegnati dal Ministero della Salute italiano), disegnati su campioni rappresentativi della popolazione italiana, gli unici da cui si possono trarre deduzioni valide e credibili. In ogni caso, i rapporti pubblici dovrebbero presentare i dati di sorveglianza attiva e passiva in modo disaggregato.
La pubblicazione dell'esperienza di sorveglianza attiva della Puglia ha anche il merito di aver applicato l'algoritmo dell'OMS per la valutazione della causalità 15 , ma questo importante passaggio di analisi è stato applicato in modo discutibile. Alla luce di questi importanti interrogativi, riteniamo opportuno aprire un dibattito scientifico, tenendo conto anche di posizioni scientifiche critiche e costruttive, sulla base delle evidenze disponibili circa l'efficacia e la sicurezza delle attuali schede vaccinali, su una continua rivalutazione della loro validità, e sulla franca ammissione delle persistenti aree di incertezza. Riteniamo inoltre legittimo un dibattito scientifico aperto su possibili diverse strategie attuative e valutazioni di priorità tra le attuali strategie di immunizzazione.
Un contributo per valutare benefici e rischi dei vaccini, anche a lungo termine, potrebbe venire da studi comparativi tra gruppi di bambini vaccinati e non vaccinati. Questo tipo di studio non può essere realizzato in gruppi randomizzati per motivi etici, ma i dati preliminari possono essere comunque raccolti da accurati studi osservazionali che confrontino bambini normalmente vaccinati con quelli che hanno rifiutato uno o più vaccini. Sfortunatamente, sono noti pochi studi di questo tipo. Citiamo qui quelli del gruppo di Aaby 47 – 49 , che hanno riportato risultati molto diversi a seconda dei tipi di vaccini e delle regioni del mondo in cui sono stati condotti gli studi, e quelli di Hooker 50 e Lyons-Weiler 51 . Nel primo studio 50i bambini sono stati vaccinati prima di 1 anno di età e poi valutati quando hanno raggiunto un'età minima di 3 anni. La vaccinazione è stata associata a probabilità più elevate significative di ritardi dello sviluppo (OR = 2,18), asma (OR = 4,49) e infezioni dell'orecchio (OR = 2,13). Tuttavia, lo studio ha consentito solo il calcolo delle associazioni osservative non aggiustate. Rapporti di probabilità più elevati per tali malattie sono stati osservati nei quartili in cui sono state ricevute più dosi di vaccino rispetto al quartile 1. Nel secondo studio 51è stata eseguita un'analisi retrospettiva multicentrica che copre dieci anni di pratica pediatrica e l'incidenza delle visite ambulatoriali, rilevando le varie patologie che le motivano. Gli OR hanno indicato un notevole aumento delle visite ambulatoriali nei bambini vaccinati rispetto ai non vaccinati, a causa di anemia (OR = 6,3), asma (OR = 3,5), rinite allergica (OR = 6,5) e sinusite (OR = 3,5). Nonostante i limiti di questo tipo di indagine e l'impossibilità di inferenze causali, i risultati complessivi suggeriscono che i pazienti pediatrici vaccinati non sono più sani di quelli non vaccinati. Sono necessari ulteriori studi per seguire in modo prospettico le coorti vaccinate e non vaccinate, per comprendere l'intero spettro degli effetti sulla salute associati alla vaccinazione infantile.
Infine, vogliamo rilanciare una proposta 52 per indagare sui possibili “effetti aspecifici” dei vaccini. Gli attuali sistemi di farmacovigilanza non sono in grado di identificare tali effetti, gli studi osservazionali non possono stabilire la causalità e i pochi studi clinici randomizzati (RCT) non hanno dimensioni e follow-up sufficienti per identificare e dimostrare la causalità di effetti non specifici rari o non comuni, ancora di più se hanno un tasso di background considerevole. Una soluzione potrebbe trarre vantaggio dalla titubanza vaccinale, che permane in alcuni individui anche dopo aver ricevuto un'informazione ampia ed equilibrata, basata sullo stato delle conoscenze 52. Questi individui persistentemente esitanti (per se stessi o per i propri figli) potrebbero essere decine di migliaia in un paese: potrebbero essere considerati una risorsa preziosa per la società, offrendo loro l'opportunità di partecipare a RCT adeguatamente progettati e di lunga durata. Le attuali barriere etiche a tali RCT (l'esclusione dei gruppi di controllo randomizzati dai benefici del vaccino) potrebbero essere superate perché questi soggetti sono tipicamente equamente distribuiti in un paese (rappresentando un rischio trascurabile per gli individui immunocompromessi 23 ), sono realmente e persistentemente titubanti e possono essere disposti a dare il proprio consenso informato a partecipare a tali RCT. Quindi questo approccio sperimentale potrebbe contribuire a un progresso scientifico
Disponibilità dei dati
Tutti i dati alla base dei risultati sono disponibili come parte dell'articolo e non sono richiesti dati di origine aggiuntivi.
Ringraziamenti
Ringraziamo la Dott.ssa Donatella Sghedoni per la sua revisione in inglese del manoscritto.
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