Background
L'US CDC e l'Organizzazione Mondiale della Sanità non hanno pubblicato misure di trattamento contro la malattia di Coronavirus nel 2019 ("COVID-19"). I centri medici stanno iniziando ad avere problemi con i protocolli tradizionali. Sono necessari trattamenti e, idealmente, una misura preventiva. La Corea del Sud e la Cina hanno avuto significativamente più esposizione e tempo per analizzare le opzioni diagnostiche, terapeutiche e preventive. Gli Stati Uniti, l'Europa e il resto del mondo possono imparare dalla loro esperienza. Secondo l'ex commissario della FDA, membro del consiglio di amministrazione di Pfizer e Illumina, MD Scott Gotlieb , il mondo può imparare di più su COVID-19 prestando la massima attenzione alla risposta dei paesi che hanno avuto un'esposizione significativa a COVID-19 prima degli Stati Uniti e dell'Europa . [1]
Secondo il CDC degli Stati Uniti, "la clorochina (nota anche come clorochina fosfato) è un medicinale antimalarico ... La clorochina è disponibile negli Stati Uniti solo su prescrizione ... La clorochina può essere prescritta per la prevenzione o il trattamento della malaria. La clorochina può essere prescritta ad adulti e bambini di tutte le età. Può anche essere tranquillamente assunto da donne in gravidanza e madri che allattano ”. [2]
La ricerca CDC mostra anche che “la clorochina può influenzare l'infezione da virus in molti modi e l'effetto antivirale dipende in parte dalla misura in cui il virus utilizza gli endosomi per l'ingresso. La clorochina è stata ampiamente utilizzata per il trattamento di malattie umane, come la malaria, l'amebiosi, l'HIV e le malattie autoimmuni, senza effetti collaterali dannosi significativi. " [3]
Le linee guida di trattamento della Corea del Sud e della Cina contro COVID-19 sono generalmente coerenti, definendo la clorochina come un trattamento efficace.
In particolare, secondo la Korea Biomedical Review, nel febbraio 2020 in Corea del Sud, la Task Force Clinica Centrale COVID-19, composta da medici ed esperti che trattano i pazienti, ha concordato i principi di trattamento per i pazienti con COVID-19. [4] In Cina, l'ufficio generale della National Health Commission, l'Ufficio generale dell'amministrazione statale di medicina tradizionale cinese, nonché un gruppo collaborativo multicentrico del Dipartimento provinciale di scienza e tecnologia del Guangdong e Guangdong Provincial Health Comp e la Cina Il Centro nazionale per lo sviluppo delle biotecnologie ha istituito misure di trattamento efficaci basate su studi sull'uomo. [5]
Secondo le loro ricerche (riportate in Clinical Trials Arena),
"I dati degli studi sulla [clorochina] del farmaco hanno mostrato" un certo effetto curativo "con" discreta efficacia "... i pazienti trattati con clorochina hanno dimostrato una riduzione della febbre, un miglioramento delle immagini della TC polmonare e un tempo di recupero più breve rispetto ai gruppi paralleli . La percentuale di pazienti con test negativi sull'acido nucleico virale era anche più alta con il farmaco antimalarico ... La clorochina non ha finora mostrato reazioni avverse gravi evidenti in oltre 100 partecipanti agli studi ... La clorochina è stata selezionata dopo diversi cicli di screening di migliaia di esistenti farmaci. La clorochina è in fase di ulteriore sperimentazione in più di dieci ospedali a Pechino, nella provincia del Guangdong e nella provincia di Hunnan. " [6]
Linee guida per il trattamento dalla Corea del Sud [7]
Secondo la Korea Biomedical Review, le linee guida della Central Clinical Task Force sudcoreana COVID-19 sono le seguenti:
1. Se i pazienti sono giovani, sani e presentano sintomi lievi senza condizioni di base, i medici possono osservarli senza trattamento antivirale;
2. Se sono trascorsi più di 10 giorni dall'esordio della malattia e i sintomi sono lievi, i medici non devono iniziare un trattamento antivirale;
3. Tuttavia, se i pazienti sono anziani o hanno condizioni sottostanti con sintomi gravi, i medici devono prendere in considerazione un trattamento antivirale. Se decidono di utilizzare la terapia antivirale, devono iniziare la somministrazione il più presto possibile: con ... clorochina 500mg per via orale al giorno.
4. Poiché la clorochina non è disponibile in Corea, i medici potrebbero prendere in considerazione l'idrossiclorochina 400 mg per via orale al giorno (l' idrossiclorochina è un analogo della clorochina usata contro la malaria, i disturbi autoimmuni, ecc. È anche ampiamente disponibile).
5. Il trattamento è adatto per 7 - 10 giorni, che possono essere ridotti o estesi in base al progresso clinico.
In particolare, le linee guida menzionano altri antivirali come ulteriori linee di difesa, compresi i farmaci anti-HIV.
Linee guida per il trattamento dalla Cina [8]
Secondo il piano di diagnosi e terapia della polmonite del nuovo coronavirus della Cina, 7a edizione, le linee guida per il trattamento sono le seguenti:
1. Il trattamento per i casi lievi comprende riposo a letto, trattamenti di supporto e mantenimento dell'apporto calorico. Presta attenzione al bilancio idroelettrolitico e mantieni l'omeostasi. Monitorare attentamente i livelli vitali del paziente e la saturazione di ossigeno.
2. Come indicato dalle presentazioni cliniche, monitorare il pannello di ematologia, analisi delle urine di routine, CRP, biochimica (enzimi epatici, enzimi cardiaci, funzione renale), coagulazione, analisi dei gas del sangue arterioso, radiografia del torace e così via. Le citochine possono essere testate, se possibile.
3. Somministrare tempestivamente misure efficaci di ossigenazione, inclusi catetere nasale, maschera per ossigeno e cannula nasale ad alto flusso. Se le condizioni lo consentono, è possibile utilizzare per la respirazione una miscela di gas idrogeno-ossigeno (H2 / O2: 66,6% / 33,3%).
4. Terapie antivirali:
... clorochina fosfato (18-65 anni adulti di peso superiore a 50 kg: 500 mg due volte al giorno per 7 giorni; peso corporeo inferiore a 50 kg: 500 mg due volte al giorno per i giorni 1 e 2, 500 mg una volta al giorno per i giorni da 3 a 7) ...
Inoltre, il Dipartimento provinciale per la scienza e la tecnologia del Guangdong e la Commissione provinciale per la salute e la salute del Guangdong hanno pubblicato un rapporto in cui si afferma il "Consenso degli esperti sul fosfato di clorochina per la nuova polmonite da coronavirus: ... i risultati della ricerca clinica dimostrano che la clorochina migliora il tasso di successo del trattamento e ne riduce la durata della degenza in ospedale del paziente. " [9] Il rapporto prosegue citando la ricerca del CDC statunitense del 2005 e la ricerca della University of Leuven in Belgio sull'efficacia della clorochina contro il coronavirus SARS a livello cellulare. [10]
Le linee guida della Corea del Sud, in particolare, altri antivirali (ad esempio i farmaci anti-HIV) sono elencati come ulteriori linee di difesa. Finora la maggior parte delle ricerche riguarda la clorochina.
Clorochina come misura profilattica (preventiva) contro COVID-19 [11]
Secondo una ricerca condotta dal CDC statunitense, la clorochina ha forti effetti antivirali sul coronavirus SARS, sia profilatticamente che terapeuticamente. Il coronavirus SARS presenta significative somiglianze con il COVID-19. In particolare, la ricerca CDC è stata completata nelle cellule di primati usando la nota funzione della clorochina di elevare il pH endosomiale. I risultati mostrano che " Abbiamo identificato la clorochina come agente antivirale efficace per SARS-CoV in condizioni di coltura cellulare, come evidenziato dal suo effetto inibitorio quando il farmaco è stato aggiunto prima dell'infezione o dopo l'inizio e l'instaurarsi dell'infezione. Il fatto che la clorochina eserciti un effetto antivirale durante le condizioni pre e post infezione suggerisce che probabilmente avrà vantaggi sia profilattici che terapeutici ".
Lo studio mostra che la clorochina è efficace nel prevenire l'infezione da SARS-CoV nella coltura cellulare se il farmaco viene aggiunto alle cellule 24 ore prima dell'infezione.
FIGURA 1
Effetto profilattico della clorochina . Cellule Vero E6 pretrattate con clorochina per 20 ore. I media contenenti clorochina sono stati rimossi e le cellule sono state lavate con soluzione salina tamponata con fosfato prima di essere infettate con SARS-CoV (0,5 molteplicità di infezione) per 1 ora in assenza di clorochina. Il virus è stato quindi rimosso e le cellule sono state mantenute in Opti-MEM (Invitrogen) per 16-18 h in assenza di clorochina. Gli antigeni SARS-CoV sono stati colorati con HMAF specifico per virus, seguito da anticorpi secondari coniugati con FITC. (A) La concentrazione di clorochina utilizzata è indicata nella parte superiore di ciascun pannello. (B) Le cellule positive all'antigene SARS-CoV in tre posizioni casuali sono state catturate utilizzando una fotocamera digitale, è stato determinato il numero di cellule positive all'antigene e è stata calcolata l'inibizione media. L'inibizione percentuale è stata ottenuta considerando il controllo non trattato come inibizione dello 0%. Le barre verticali rappresentano l'intervallo di SEM.
Nel caso del trattamento con clorochina prima dell'infezione, la compromissione della glicosilazione terminale di ACE2 può comportare una riduzione delle affinità di legame tra ACE2 e la proteina picco SARS-CoV e influenzare negativamente l'inizio dell'infezione SARS-CoV. L'espressione della superficie cellulare di ACE2 sotto-glicosilato e la sua scarsa affinità con la proteina spike SARS-CoV possono essere il meccanismo principale mediante il quale l'infezione viene prevenuta dal pretrattamento farmacologico delle cellule prima dell'infezione.
Inoltre, lo studio mostra anche che la clorochina è stata molto efficace anche quando il farmaco è stato aggiunto 3-5 ore dopo l'infezione, suggerendo un effetto antivirale anche dopo l'insorgenza dell'infezione.
FIGURA 2
Il trattamento post-infezione da clorochina riduce l'infezione e la diffusione di SARS-CoV . Le cellule Vero E6 sono state seminate e infettate come descritto per la Figura 1, tranne per il fatto che la clorochina è stata aggiunta solo dopo l'adsorbimento del virus. Le cellule sono state mantenute in Opti-MEM (Invitrogen) contenente clorochina per 16-18 h, dopo di che sono state processate per immunofluorescenza. (A) La concentrazione di clorochina è indicata nella parte superiore. (B) Inibizione percentuale e SEM sono stati calcolati come in Fig. 1B. (C) La dose efficace (ED50) è stata calcolata utilizzando un software disponibile in commercio (Grafit, versione 4, Software Erithacus).
Quando la clorochina viene aggiunta dopo l'infezione, può aumentare rapidamente il pH e sovvertire gli eventi di fusione in corso tra virus ed endosomi, inibendo così l'infezione. Se aggiunto dopo l'inizio dell'infezione, probabilmente influenza la fusione mediata dall'endosoma, la successiva replicazione del virus o l'assemblaggio e il rilascio. In particolare, il rapido aumento del pH endosomiale e l'abrogazione della fusione endosomica virale possono essere il meccanismo principale mediante il quale l'infezione da virus viene prevenuta in condizioni post-trattamento.
Lo studio statunitense CDC prosegue concludendo che:
"L'infettività dei coronavirus diversi da SARS-CoV è influenzata anche dalla clorochina, come esemplificato dal CoV-229E umano [ 15 ]. Gli effetti inibitori osservati sull'infettività della SARS-CoV e sulla diffusione cellulare si sono verificati in presenza di 1–10 μM di clorochina, che sono concentrazioni plasmatiche ottenibili durante la profilassi e il trattamento della malaria (che varia da 1,6 a 12,5 μM) [ 26 ] e quindi vanno bene tollerato dai pazienti. La clorochina, un farmaco relativamente sicuro, efficace ed economico utilizzato per il trattamento di molte malattie umane tra cui la malaria, l'amebiasi e il virus dell'immunodeficienza umana è efficace nell'inibire l'infezione e la diffusione del SARS CoV nella coltura cellulare. "
COVID-19 e clorochina: meccanismi di azione [12]
COVID-19 in un virus a RNA a ceppo positivo a singolo filamento con guscio proteico e membrana. Il genoma ha lo stesso senso dell'mRNA. Attraversa un ciclo di vita in cui il genoma COVID virale in entrata deve diventare RNA a doppio filamento e il nuovo filamento diventa il nuovo filamento per il nuovo mRNA. Esistono somiglianze significative tra COVID-19 e SARS coronavirus. Sia i coronavirus COVID-19 che quelli simili alla SARS dispongono di macchinari per regolare la propria replicazione e produzione delle loro proteine. Il coronavirus dipende dalla scomposizione delle macromolecole come le proteine. In particolare, il virus dipende dal rigirare le proteine ospiti per innescare la risposta per i blocchi disponibili per produrre le proprie proteine o acidi nucleici. Si rompono a causa del basso PH catalizzato dall'idrolisi. Inoltre, i coronavirus hanno proteine non strutturali che non fanno parte del capside (guscio proteico del virus). Queste proteine non strutturali sono proteine regolatrici che prendono il controllo della cellula ospite e sopprimono il sistema immunitario dell'ospite (simile all'HIV). Il coronavirus può creare meccanismi simili a fattori di crescita (ad esempio citochine) per ottimizzare l'ambiente di crescita nella cellula per favorirlo.
È questa parte del percorso replicativo del coronavirus che la clorochina inibisce. In particolare, a causa della sua struttura azotata, la clorochina ha la capacità unica di penetrare nelle cellule e attraversare le membrane endosomiali. Una volta all'interno, gli azoto in clorochina (e i chinini in generale) impediscono l'acidificazione assorbendo un'elevata quantità di idrogeni che semplicemente interagiscono con l'azoto e quindi la clorochina si carica positivamente - un'interazione ionica che rende più difficile l'acidosaggio dell'endosoma. Il risultato è un tampone che lo mantiene a un pH più elevato e impedisce che diventi abbastanza acido per essere funzionale. Riassumendo, poiché la clorochina ha una moltitudine di nitrogeni extra, una volta che attraversa la membrana ed entra in un organello, agli organelli viene impedito di raggiungere un pH più basso. Gli enzimi dell'organello non possono funzionare perché il gruppo donatore sarà uno ione idrogeno, disabilitando l'idrolisi richiesta per la replicazione del coronavirus. Ciò significa che tutti i tipi di eventi nella cellula non sono in grado di funzionare in modo ottimale, compresa la replicazione virale.
L'entrata della clorochina nell'organello probabilmente costipia l'intero sistema. Un'analogia è che il virus è come una struttura di immondizia che deve rompersi e bruciare la spazzatura e, se non è possibile, la spazzatura si accumula e la città diventa paralizzata. Questo è probabilmente il caso di qualsiasi virus, cellula tumorale o qualsiasi altra condizione che dipende dal rigirare le proteine consumate o sintetizzate in modo errato.
Il Regno Unito ha vietato l'esportazione di clorochina [13]
A partire dal 26 febbraio 2020, il governo del Regno Unito ha aggiunto la clorochina all'elenco di medicinali che non possono essere esportati parallelamente dal Regno Unito. La clorochina non era mai stata in questa lista prima. Ciò è probabilmente dovuto al crescente numero di prove dell'efficacia della clorochina contro il coronavirus.
La Cina privilegia l'uso interno degli ingredienti farmaceutici attivi (API), compresa la clorochina [14]
All'inizio di febbraio, Chongqing Kangle Pharmaceutical è stata incaricata dal Ministero dell'Industria e dell'Information Technology, e la Divisione Consumo di aumentare rapidamente la produzione e la produzione dei principi farmaceutici attivi clorochina fosfato nonostante il rallentamento della produzione durante il capodanno cinese.
Rischi e compromessi chiave
C'è stata una massiccia destabilizzazione della società a causa di COVID-19.
Mutazioni [15]
I virus all'RNA sono soggetti a tassi di mutazione abbastanza elevati poiché i genomi basati sull'RNA non si copiano fedelmente, accumulando rapidamente mutazioni che possono portare al fallimento del virus (analogia: il codice software non verificato spesso alla fine fallirà a causa di un errore critico) o può portare a una mutazione più forte - che è probabilmente ciò che è accaduto nel 2020 (quando il coronavirus "saltava" dall'animale all'uomo; è dubbio che ciò sia accaduto a causa dell'uso della clorochina ) poiché abbiamo due forme di COVID-19 (" più aggressivo "e" meno aggressivo "). Se la qualità di replicazione del virus RNA come il coronavirus può essere destabilizzata, ciò probabilmente causerà la sua autodistruzione, ma c'è sempre il rischio che il virus muti diventi più aggressivo.
Il trattamento di COVID-19 con clorochina, come è stato fatto in Corea del Sud e in Cina, ha il potenziale per portare a una mutazione. La mutazione può essere benefica o dannosa per l'uomo. In questo caso particolare, la clorochina è probabilmente utilizzato per destabilizzare la qualità di replica COVID-19, che fornisce un potenziale significativo per COVID-19 in autodistruzione , che probabilmente ci sarebbe più tempo per i sistemi sanitari di tutto il mondo per aumentare la capacità di attrezzarsi, nonché il tempo per l'emissione di un vaccino. Occorre tenere conto di tutte le precauzioni per il rischio di fuga qualora il COVID-19 risulti più forte.
Produzione
La clorochina e i suoi analoghi sono stati fabbricati e distribuiti su scala globale dal 1945 circa. Mentre di recente vi è stata una carenza di maschere protettive N95, i sistemi medici possono regolare e aumentare notevolmente l'offerta di clorochina nel mondo. Le compresse di clorochina e le formulazioni endovenose sono generiche e facili da produrre.
Sicurezza [16]
La clorochina è un farmaco da prescrizione. Può avere effetti collaterali e controindicazioni. Un effetto collaterale spesso citato è la retinopatia da clorochina, che può provocare una perdita permanente della vista dopo alte dosi cumulative di clorochina. Tuttavia, il danno alla retina è estremamente raro nei pazienti con un dosaggio totale inferiore a 400g (livello di dosaggio raggiunto solo dopo anni di trattamento). I medici professionisti devono essere consultati prima dell'uso della clorochina. Le compresse di clorochina sono prontamente disponibili negli Stati Uniti e non sono mai state rimosse dal mercato. La clorochina per via endovenosa è stata ritirata dal mercato negli Stati Uniti prima del 2000 a causa dell'assenza di infezioni malariche acute negli Stati Uniti - non vi era alcun uso della forma endovenosa. Può essere facilmente riportato sul mercato.
Ottimizzazioni della formulazione [17]
Compressa vs. endovenosa
Attualmente la clorochina è la più ampiamente somministrata in forma di compresse (clorochina fosfato. Sebbene sia prontamente disponibile, il problema è che quando la compressa viene ingerita, deve essere processata attraverso lo stomaco ed essere assorbita dall'intestino tenue, per cui poi entra nel sangue e successivamente l'apparato respiratorio. A causa del metabolismo, ciò richiede tempo e si verifica una perdita di consegna della clorochina al sistema respiratorio (dove si replica COVID-19).
Quando la clorochina viene utilizzata per via endovenosa contro la malaria (clorochina cloridrato), viene introdotta direttamente nel flusso sanguigno in modo che si distribuisca in tutto il corpo in pochi secondi, probabilmente incontrando il virus più velocemente e ad una concentrazione più alta nel sistema respiratorio. Le formulazioni endovenose sono prontamente disponibili e devono essere studiate di conseguenza.
Ulteriori ricerche dovrebbero essere condotte utilizzando clorochina nelle nanoparticelle e varie formulazioni a rilascio rapido, lento e prolungato, nonché combinazioni di clorochina e altre molecole.
Riproporre altri farmaci approvati dalla FDA
Come da PhD Steve Schow , professore di biologia chimica e dei sistemi alla Stanford University School of Medicine e lead advisor del programma SPARK Translational Research di Stanford:
"Esistono numerosi membri della famiglia di farmaci correlati con isochinolina e chinolina che potrebbero presentare gli stessi effetti generali di neutralizzazione degli acidi. Inoltre, è noto che alcuni antidepressivi e farmaci antipsicotici si accumulano nei lisosomi attraverso questo processo acido-base e potrebbero essere efficaci qui se le dosi necessarie non sono troppo elevate. " [18]
Nuova entità molecolare: analoghi della clorochina con più azoto
Gli azoto in clorochina e chinini in generale impediscono l'acidificazione assorbendo un'elevata quantità di idrogeni che interagiscono quindi con l'azoto e, a loro volta, trasferiscono una carica positiva alla clorochina. Questa interazione ionica rende sempre più difficile l'acidosaggio dell'endosoma, interrompendo quindi la replicazione virale. Se si aggiungono più nitrogeni, creando rami extra di nitrogeni ionizzabili o allungando una delle catene inserendo carboni e altri azoto in più, ciò potrebbe avere un effetto ancora maggiore. La questione chiave sarà se si verifica un forte cambiamento nella biodisponibilità: la nuova molecola sarà in grado di entrare nella cellula e raggiungere il posto giusto con un'efficienza simile.
Conclusione
La clorochina può sia prevenire che curare la malaria. La clorochina può sia prevenire che curare il coronavirus nelle cellule primate (Figura 1 e Figura 2). Secondo le linee guida per il trattamento umano in Corea del Sud e Cina, la clorochina è efficace nel trattamento di COVID-19. Dato il profilo di sicurezza umana e l'esistenza della clorochina, oggi può essere implementato negli Stati Uniti, in Europa e nel resto del mondo. I medici possono essere riluttanti a prescrivere la clorochina per il trattamento di COVID-19 poiché non è approvato dalla FDA per questo uso. Gli Stati Uniti d'America e gli altri paesi dovrebbero autorizzare e indennizzare immediatamente i medici per la prescrizione della clorochina per il trattamento di COVID-19. Dobbiamo esplorare se la clorochina può servire in sicurezza come misura preventiva prima dell'infezione di COVID-19 per fermare l'ulteriore diffusione di questo virus altamente contagioso.
Altre fonti
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Disponibile online il 4 marzo 2020, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920300820?via%3Dihub#!
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Tutte le traduzioni sono fatte volontariamente da terzi per i quali gli autori non hanno affiliazione - non attestiamo la loro accuratezza.
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https://www.sciencealert.com/genetic-analysis-shows-wuhan-coronavirus-is-similar-to-sars .
[13] https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/872567/medicines_that_cannot_be_parallel_exported_from_the_uk_13_march_2020.csv/preview
[14] http://doc.irasia.com/listco/hk/tfkf/announcement/a224851-e_01312ann_20200203(20200203_1952).pdf
[15] Tutte le informazioni in questa sezione provengono da:
https://www.sciencealert.com/genetic-analysis-shows-wuhan-coronavirus-is-similar-to-sars ,
https: //www.ncbi.nlm.nih .gov / pmc / articoli / PMC4147684 / ,
https://virologyj.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12985-019-1182-0#citeas , Thomas R. Broker, PhD, Stanford University School of Medicine, Discussione telefonica marzo 12, 2020.
[16] https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/006002s044lbl.pdf ,
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview .process & varApplNo = 006002 ,
https://www.cdc.gov/malaria/resources/pdf/fsp/drugs/Chloroquine.pdf
[17] Vedi citazioni di sicurezza.
[18] Dottorato di ricerca Steve Schow ,
https://sparkmed.stanford.edu/about-spark/who-we-are/ . E-mail corrispondenza marzo 2020.
DETTAGLI SULL'AUTORE
Mike Harris
Mike Harris è il redattore finanziario di Veteran Today e dello show radiofonico podcast di Short End of the Stick.
Soprannominato "Iron Mike" durante i suoi molti anni da artista marziale, il signor Harris ha chiaramente dimostrato la capacità di resistenza a subire colpi e combattere. Questo straordinario set di abilità porta alla visione definitiva per una società libera, abbondante e prospera.
harrists1@aol.com
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