/Ilyes Baghli 1 , William Makis 2 , Paul E. Marik 3 , Michael J. Gonzalez 4,5,6 , William B. Grant 7 , Ron Hunninghake 8 , Thomas E. Levy 8 , Homer Lim 9 , Richard Z. Cheng 10 , Igor Bondarenko 11 , Paul Bousquet 12 , Roberto Ortiz 13 , Mignonne Mary 14 , Domenico P. D'Agostino 15 , Pierrick Martinez 16
Data di pubblicazione: 19 settembre 2024
Citazione: Baghli I, et al. (2024) Prendere di mira la connessione mitocondriale-cellule staminali nel trattamento del cancro: un protocollo ortomolecolare ibrido. J Orthomol Med. 39.3 Articolo PDFRiassunto
La teoria della connessione mitocondriale-cellule staminali (MSCC) suggerisce che il cancro abbia origine da un'insufficienza cronica di fosforilazione ossidativa (OxPhos) nelle cellule staminali. Questa insufficienza di OxPhos porta alla formazione di cellule staminali tumorali (CSC) e a un metabolismo energetico anomalo, che in ultima analisi porta alla malignità. Questo concetto integra due teorie consolidate: la teoria delle cellule staminali tumorali e la teoria metabolica. Basandosi su spunti di biologia molecolare, farmacologia e studi clinici, questo manoscritto introduce un protocollo ortomolecolare ibrido mirato all'MSCC. Il protocollo include 7 raccomandazioni terapeutiche, composte da ortomolecole, farmaci e terapie aggiuntive. L'obiettivo di questo protocollo ortomolecolare ibrido è ottenere effetti additivi e sinergici per potenziare l'OxPhos, inibire i principali combustibili delle cellule tumorali (glucosio e glutammina), colpire le CSC e le metastasi. Pertanto, numerosi esperimenti suggeriscono che il targeting dell'MSCC potrebbe essere un potenziale approccio terapeutico per il trattamento del cancro.
Parole chiave: metabolismo del cancro; mitocondri; fosforilazione ossidativa; cellule staminali tumorali; glucosio; glutammina; ortomolecole; farmaci riutilizzati; dieta; interventi sullo stile di vita
Introduzione
Esistono numerose teorie sull'origine del cancro, in particolare la teoria metabolica (Seyfried & Chinopoulos, 2021), la teoria della mutazione somatica (SMT) (Hanahan & Weinberg, 2000), la teoria delle cellule staminali tumorali (Capp, 2019) e la teoria dell'organizzazione tissutale (Soto & Sonnenschein, 2011). In uno studio pubblicato di recente, è stato introdotto un nuovo concetto: la connessione mitocondriale-cellule staminali (MSCC) (Martinez, et al., 2024). Questo concetto combina la teoria delle cellule staminali tumorali e la teoria metabolica. La teoria MSCC suggerisce che il cancro derivi da una fosforilazione ossidativa alterata (OxPhos) in una o più cellule staminali, portando potenzialmente alla formazione di cellule staminali tumorali (CSC) e, di conseguenza, alla tumorigenesi. Questa connessione tra CSC e mitocondri sembra essere cruciale in tutte le fasi del cancro (Martinez, et al., 2024). L'MSCC si allinea alla teoria metabolica del cancro, ma si concentra specificamente sul ruolo cruciale delle CSC in ogni fase della malattia. Tuttavia, l'MSCC differisce dalla teoria delle CSC, che in genere presenta il cancro come una malattia genetica. Pertanto, molte terapie oncologiche standard si basano sulla SMT e generalmente prendono di mira il DNA delle cellule tumorali (van den Boogaard, et al., 2022; Sia, et al., 2020). Queste terapie non ripristinano l'OxPhos e talvolta addirittura lo alterano (Averbeck & Rodriguez-Lafrasse, 2021; Gorini, et al., 2018). Inoltre, le terapie standard prendono di mira solo le cellule di massa ma non le CSC (Lytle, et al., 2018), mentre sono le CSC ad avere il più forte potenziale tumorigenico (Adams & Strasser, 2008) e a essere coinvolte nella metastasi. Queste informazioni potrebbero in parte spiegare i risultati osservati con le nuove terapie antitumorali. Infatti, Ladanie et al. hanno dimostrato che negli ultimi quindici anni le nuove terapie hanno portato a un miglioramento della sopravvivenza globale di 2,4 mesi (Ladanie, et al., 2020), mentre Del Paggio et al. hanno riportato un miglioramento di 3,4 mesi negli ultimi trent'anni (Del Paggio, et al., 2021).
Pertanto, dopo aver esaminato la letteratura sulle diverse terapie in grado di colpire il carcinoma a cellule staminali mesenchimali (MSCC), abbiamo selezionato, sulla base di studi in vitro e in vivo, diverse ortomolecole, farmaci e terapie aggiuntive che hanno dimostrato la capacità di potenziare OxPhos, ridurre i combustibili fermentabili e colpire le cellule staminali staminali e le metastasi. Inoltre, quando supportati dalla letteratura scientifica, abbiamo incluso casi di studio di cure con monoterapia nell'uomo. Da questa combinazione, abbiamo sviluppato un protocollo ortomolecolare ibrido, che si propone come una nuova strategia terapeutica per il cancro.
Punti chiave dell'MSCC:Un'alterazione di OxPhos può avviare la tumorigenesi in una o più cellule staminali normali, portando alla formazione di CSC (Martinez, et al., 2024).
Il grado di malignità potrebbe essere direttamente correlato a una riduzione significativa dei mitocondri e a una minore capacità respiratoria totale nelle cellule tumorali (Elliott et al., 2012; Pedersen et al., 1978; Seyfried et al., 2020).
Per crescere e sopravvivere, le cellule tumorali necessitano di glucosio e glutammina come combustibili primari per compensare l'insufficienza di fosforilazione ossidativa (OxPhos). L'alterazione della respirazione induce la sovraespressione di oncogeni e l'inattivazione di geni oncosoppressori, contribuendo a un metabolismo energetico anomalo nel cancro. Ad oggi, non vi è alcuna prova che dimostri la crescita di cellule tumorali, comprese le cellule staminali tumorali (CSC), in seguito alla privazione di combustibili fermentabili (glucosio, piruvato o glutammina) (Lee et al., 2024; Liao et al., 2017; Holm et al., 1995; Mathews et al., 2014; Pastò et al., 2014).
Il microambiente tumorale (conseguenza del deterioramento mitocondriale) è caratterizzato da basso pH (acido), ipossia, entropia, pressione e deformazione, aumento della temperatura, stroma, rotazione alterata dell'acqua citoplasmatica e bioelettricità o campo elettromagnetico smorzati (Martinez, et al., 2024).
Le metastasi rimangono la principale causa di mortalità per cancro. Secondo MSCC, si verificano a causa dell'ibridazione di fusione tra CSC e macrofagi (Martinez, et al., 2024; Seyfried & Huysentruyt, 2013).
Questi principi sono applicabili a tutti i tipi di cancro.
Medicina ortomolecolare per colpire il carcinoma midollare della mammella (MSCC)
Vitamina C
Le proprietà antitumorali della vitamina C sono note da oltre 50 anni (Mussa et al., 2022). La vitamina C dimostra effetti citotossici sulle cellule tumorali sia in vitro che in vivo (Fan et al., 2023). In vitro, la vitamina C da sola è più efficace della chemioterapia (cisplatino) da sola nell'indurre l'apoptosi nelle cellule tumorali del colon (Wang et al., 2016). In vivo, la vitamina C da sola riduce significativamente il peso del tumore e il numero di metastasi nel cancro al pancreas, mentre la chemioterapia standard (gemcitabina) da sola, comunemente utilizzata per il cancro al pancreas, aumenta il peso del tumore e il numero di metastasi (Polireddy et al., 2017). Nel carcinoma epatocellulare in vivo, la sola vitamina C riduce le cellule staminali tumorali (CSC) e il volume del tumore, mentre la terapia convenzionale (cisplatino) riduce il volume del tumore (in misura minore rispetto alla vitamina C) ma aumenta le CSC (Lv, et al., 2018). La vitamina C può infiltrarsi direttamente nell'ambiente intracellulare del tumore, ridurre lo stress ossidativo, colpire i mitocondri delle cellule tumorali e indurre la morte delle cellule tumorali, comprese le metastasi (Roa, et al., 2020; Wan, et al., 2021). L'ambiente intracellulare alcalino delle cellule tumorali, con un pH compreso tra 7,1 e 7,7, massimizza la proliferazione delle cellule tumorali (Cardone, et al., 2005; Gillies, et al., 2002). La vitamina C, attraverso il suo pH acido, potrebbe disattivare gli adattamenti ambientali, avendo effetti antitumorali compromettendo la crescita delle cellule tumorali e inibendo la progressione del tumore (Persi, et al., 2018). Può aumentare la produzione di ATP aumentando il flusso di elettroni mitocondriali, ripristinando così la respirazione cellulare e la funzione apoptotica (Gonzalez, et al., 2010; Gonzalez, et al., 2023).
La vitamina C può colpire ed eradicare le CSC (Bonuccelli, et al., 2017; Lee, 2023; Satheesh, et al., 2020) e proteggere dall'ipossia e dall'infiammazione (Luo, et al., 2022). Può indurre l'apoptosi nelle cellule tumorali resistenti ai farmaci e inibire la proliferazione incontrollata delle cellule tumorali e la diffusione metastatica (Butt, et al., 2020). La vitamina C può anche causare una polarizzazione dei macrofagi M2 in macrofagi M1. Questo potrebbe essere particolarmente rilevante per inibire la diffusione metastatica, poiché i macrofagi M2 sono implicati nelle metastasi (Ma, et al., 2022). È stato dimostrato che dosi farmacologiche elevate di vitamina C per via endovenosa uccidono le cellule tumorali, ma non quelle sane (Chen et al., 2005; Chen et al., 2008; Ngo et al., 2019). Ad esempio, dosi elevate di vitamina C per via endovenosa possono indurre la morte cellulare per apoptosi nelle linee cellulari tumorali attraverso un meccanismo pro-ossidante (Gonzalez et al., 2010; Kc et al., 2005; Mussa et al., 2022).
Nelle cellule normali, la vitamina C entra nei mitocondri nella sua forma ossidata attraverso i recettori del glucosio (Glut1) e protegge i mitocondri dal danno ossidativo (Kc, et al., 2005). Pertanto, la vitamina C può competere direttamente con il glucosio per l'ingresso cellulare attraverso il recettore del glucosio.
La glicolisi e la glutaminolisi svolgono un ruolo fondamentale nel metabolismo delle cellule tumorali. La vitamina C ha la capacità di inibire la glicolisi (Aguilera, et al., 2016; Park, et al., 2018; Yu, et al., 2023) e la sintesi del glutammato (Zeng, et al., 2022). Può limitare specificamente la sintesi di glutammina inibendo la glutammina sintetasi (GS), portando a una diminuzione dei livelli di glutatione e a un aumento delle specie reattive dell'ossigeno (ROS), con conseguente morte cellulare (Long, et al., 2021). La GS svolge un ruolo chiave nei macrofagi e quindi nelle metastasi. L'inibizione della GS può invertire il fenotipo dei macrofagi M2 e promuovere la polarizzazione dei macrofagi M1. Ridurrà la glutammina intracellulare e ne canalizzerà l'assorbimento, eliminando le metastasi (Wei, et al., 2020). Ciò spiegherà la dipendenza dalla glutammina osservata nei tumori avanzati (Seyfried, et al., 2020) e confermerà il ruolo della vitamina C sui tumori metastatici.
I pionieri del trattamento del cancro con vitamina C per via endovenosa, Cameron e Pauling, hanno osservato un miglioramento dei tempi di sopravvivenza per molti tumori (polmone, stomaco, colon, seno, rene, retto e vescica). Hanno osservato tempi di sopravvivenza moltiplicati per 55 dopo 1 anno, in pazienti oncologici terminali trattati con iniezioni endovenose di ascorbato: il 22% nel gruppo trattato e lo 0,4% nel gruppo di controllo in pazienti considerati incurabili dopo il trattamento standard. Il loro intervento consisteva in un'iniezione endovenosa di 10 g/die per circa 10 giorni e successivamente per via orale (Cameron e Pauling, 1978). La Mayo Clinic ha tentato di riprodurre questi risultati, ma la vitamina C per via endovenosa è stata sostituita dalla vitamina C per via orale e, come prevedibile, i risultati non sono stati riprodotti (Moertel, et al., 1985). Le concentrazioni plasmatiche, e quindi gli effetti della vitamina C, sono molto inferiori con l'integrazione orale (Mikirova, 2017). Il team della Riordan Clinic e i suoi collaboratori hanno pubblicato diversi casi di studio, che riportano casi di regressione tumorale in pazienti sottoposti a terapia con vitamina C per via endovenosa (Riordan et al., 2000; Riordan et al., 2004; Sebastian et al., 2006). Inoltre, Li e colleghi hanno dimostrato che, se assunte regolarmente, le vitamine antiossidanti (vitamine A, C ed E) potrebbero ridurre la mortalità per cancro (Li et al., 2012). Tuttavia, l'azione antiossidante della vitamina C dovrebbe essere utilizzata principalmente nella prevenzione del cancro (Deruelle e Baron, 2008), poiché gli antiossidanti possono talvolta favorire la crescita tumorale (Long et al., 2021).
Vitamina D
La vitamina D ha mostrato effetti antitumorali in vitro e in vivo per quasi tutti i tipi di cancro (Chakraborti, 2011; Seraphin, et al., 2023). Come la vitamina C, agisce sui mitocondri migliorando il metabolismo e regolando la respirazione mitocondriale (Matta Reddy, et al., 2022; Quigley, et al., 2022). La vitamina D può anche agire sulle cellule staminali staminali e sulle metastasi (Marigoudar, et al., 2022; Wu, et al., 2019) e inibire le vie della glicolisi e della glutamminolisi (Sheeley, et al., 2022; Zhou, et al., 2016). È stato osservato che l'integrazione giornaliera di vitamina D può ridurre la mortalità totale per cancro, ma questo non è stato osservato per dosi elevate e poco frequenti (Keum, et al., 2022). I pazienti oncologici sono spesso carenti di vitamina D e possono trarre beneficio da una terapia efficace con rischi minimi (Hohaus et al., 2018), anche per via endovenosa (Dressler et al., 1995; Fakih et al., 2007; Trump et al., 2018). Un caso clinico descrive un paziente anziano con carcinoma pancreatico avanzato che non poteva sottoporsi a chemioterapia, radioterapia o intervento chirurgico. Il paziente ha invece ricevuto una dose giornaliera di 50.000 UI di vitamina D3 per 9 mesi e ha sperimentato un periodo inaspettatamente prolungato di progressione libera da malattia, di gran lunga superiore a quanto ci si sarebbe aspettato con la chemioterapia convenzionale (Cannon et al., 2016).
Chandler et al. hanno dimostrato un effetto preventivo dell'integrazione di vitamina D in pazienti con un indice di massa corporea (BMI) normale, dimostrando una riduzione del 37% dell'incidenza di cancro metastatico (24 tumori nel gruppo vitamina D e 39 tumori nel gruppo placebo), con conseguente riduzione della mortalità per cancro del 42% (38 persone nel gruppo vitamina D e 68 persone nel gruppo placebo). La dose utilizzata è stata di 2000 UI/die, che è l'assunzione giornaliera raccomandata per un individuo sano (Chandler, et al., 2020). Un recente studio randomizzato controllato sull'integrazione di vitamina D (2000 UI/die di vitamina D3 rispetto al placebo) ha rilevato che i pazienti affetti da cancro gastrointestinale immunoreattivi al gene p53 hanno sperimentato una significativa riduzione delle ricadute o dei decessi associati all'integrazione di vitamina D in quasi sei anni di follow-up (Kanno, et al., 2023). Le meta-analisi di studi osservazionali su almeno 12 diversi tipi di cancro hanno riportato correlazioni inverse tra la 25-idrossivitamina D sierica [25(OH)D] e l'incidenza del cancro (Muñoz & Grant, 2022).
Zinco
L'integrazione di zinco è stata raccomandata come possibile trattamento adiuvante per il cancro (Costello & Franklin, 2017; Hoppe, et al., 2021). Lo zinco protegge specificamente i mitocondri dai danni causati dalle specie reattive dell'ossigeno, generate come sottoprodotti della respirazione mitocondriale (Zhang, et al., 2018). È stato dimostrato che l'integrazione di zinco induce il trasporto mitocondriale del piruvato, la fosforilazione ossidativa e la produzione di ATP sia in condizioni normali che in presenza di stress ossidativo indotto da tossine in vitro (Yang, et al., 2017). Nelle cellule di carcinoma ovarico umano, lo zinco induce la degradazione dei mitocondri e ripristina l'apoptosi, soprattutto se introdotto insieme a ionofori di zinco (Chen, et al., 2020). Lo zinco può sopprimere le proprietà simili alle cellule staminali tumorali delle cellule del cancro orale e del cancro al seno in vitro (Chu et al., 2023; Xu et al., 2022), ridurre l'espressione dei marcatori di staminalità delle cellule tumorali e aumentare la sensibilità alla chemioterapia nelle cellule del cancro del colon-retto (Ye et al., 2022). Un eccesso di zinco può bloccare irreversibilmente la produzione di energia delle cellule tumorali, causare una perdita di NAD+ e inibire la glicolisi cellulare (Wu et al., 2022).
Sono 151 le pubblicazioni che confermano il legame tra carenza di zinco e malignità (Sugimoto et al., 2024). La carenza di zinco è implicata in molti tumori, tra cui quelli dell'esofago, del fegato, del polmone, della mammella, del colon e altri (Lu et al., 2006; Tamai et al., 2020; Wang, Y. et al., 2019; Wu et al., 2015). Lo zinco mostra tossicità verso le cellule tumorali senza mostrare effetti collaterali sulle cellule sane e la sua carenza è correlata negativamente ai tassi di sopravvivenza (Gelbard, 2022; Sugimoto et al., 2024). Similmente alla vitamina C, lo zinco può avere uno specifico effetto pro-ossidante sulle cellule tumorali (Aljohar et al., 2022).
Potenziali farmaci per colpire il MSCC
Diversi agenti farmaceutici possono agire principalmente su percorsi genetici associati alle CSC, tra cui Vismodegib, Glasdegib, MK-0752, OMP-54F28 e Selinexor (Zhou et al., 2021). Altri agenti farmaceutici sono stati proposti per agire sui mitocondri, come la metformina per la fosforilazione ossidativa (Ward et al., 2017; Zheng et al., 2023), la doxiciclina, la tigeciclina e la bedaquilina per la biogenesi mitocondriale; il farmaco Mdivi-1 per la dinamica mitocondriale; e il liposoma 188Re e l'inibitore liensinina per bloccare la mitofagia (Jagust et al., 2019; Praharaj et al., 2022). Nella maggior parte dei casi, questi agenti non ripristinano l'omeostasi mitocondriale (Liu, Y., et al., 2023), poiché le loro azioni specifiche alterano o ripristinano solo parzialmente la disfunzione. L'alterazione della funzione mitocondriale mediante agenti farmacologici deve essere considerata con cautela, in quanto può essere molto pericolosa per le cellule sane (Vuda & Kamath, 2016).
Farmaci riproposti (off-label) per il trattamento mirato del MSCC
Ivermectina
L'ivermectina, un antiparassitario derivato dal batterio Streptomyces avermitilis, possiede proprietà antitumorali e induce autofagia e apoptosi nelle cellule tumorali (Liu et al., 2020). L'ivermectina ha dimostrato un impatto significativo su diverse linee cellulari tumorali (Juarez et al., 2020), inducendo apoptosi nelle cellule tumorali in vivo (Sharmeen et al., 2010) e riducendo significativamente il volume del tumore rispetto a un gruppo di controllo (Juarez et al., 2020). Induce l'apoptosi nelle cellule tumorali attraverso la mediazione mitocondriale (Juarez et al., 2018; Tang et al., 2021). L'ivermectina può agire e regolare le isoforme muscolari della piruvato chinasi nell'ultimo passaggio della glicolisi (Li et al., 2020). Può inibire la glicolisi inducendo l'autofagia (Feng et al., 2022) e avere un effetto pro-ossidante selettivo sulle cellule tumorali (Wang et al., 2018). Può anche colpire le cellule staminali tumorali (CSC) e le metastasi (Dominguez-Gomez et al., 2018; Jiang et al., 2022) e i macrofagi (Zhang et al., 2022). In vitro, l'ivermectina è più efficace nell'inibire le CSC nelle cellule del cancro al seno rispetto alla chemioterapia (paclitaxel) (Dominguez-Gomez et al., 2018). In vivo, l'ivermectina da sola è più efficace della chemioterapia standard (gemcitabina) da sola nel ridurre il peso e il volume del tumore nel cancro al pancreas (Lee et al., 2022). L'ivermectina è un farmaco molto sicuro. In volontari sani, la dose singola è stata aumentata a 2 mg/kg e non sono state riscontrate reazioni avverse gravi (Guzzo et al., 2002). In un altro studio è stato dimostrato che i pazienti oncologici che hanno assunto ivermectina a una dose cinque volte superiore a quella standard (fino a 1 mg/kg) al giorno per un massimo di 180 giorni consecutivi non hanno manifestato effetti collaterali gravi (de Castro et al., 2020). Nei casi trattati con successo con una combinazione totale o parziale di ivermectina, dicloroacetato e omeprazolo (più tamoxifene), l'ivermectina ha inibito la crescita tumorale attraverso la disfunzione mitocondriale e ha indotto l'apoptosi (Ishiguro et al., 2022).
Benzimidazoli
Un'altra famiglia di farmaci, i benzimidazoli, possiede promettenti capacità antitumorali, tra cui il fenbendazolo e il mebendazolo. Il mebendazolo e il fenbendazolo sono strutturalmente molto simili e generalmente altrettanto efficaci contro il cancro (Bai et al., 2011; Florio et al., 2019; Schmit, 2013), sia in modelli in vitro che in vivo (Song et al., 2022). Tuttavia, solo il mebendazolo è approvato dalla FDA per l'uso umano (Impax, 2016). I benzimidazoli esercitano effetti antitumorali attraverso la polimerizzazione dei microtubuli, l'induzione dell'apoptosi, l'arresto del ciclo cellulare (G2/M), l'azione anti-angiogenetica e il blocco delle vie metaboliche del glucosio (Son et al., 2020) e della glutammina (Mukherjee et al., 2023). L'apoptosi è indotta da danni mitocondriali ed è mediata dall'espressione di p53 (Mukhopadhyay, et al., 2002; Park, et al., 2022). I benzimidazoli prendono di mira anche le cellule staminali tumorali (CSC) e le metastasi (Son, et al., 2020; Song, et al., 2022) e, quindi, le cellule tumorali chemioresistenti (al cisplatino) (Huang, et al., 2021). Il mebendazolo si è dimostrato più potente contro le linee cellulari del cancro gastrico rispetto ad altri noti farmaci chemioterapici (5-fluorouracile, oxaliplatino, gemcitabina, irinotecan, paclitaxel, cisplatino, etoposide e doxorubicina) in vitro (Pinto, et al., 2015). Mentre il mebendazolo porta a una sopravvivenza significativamente prolungata rispetto alla chemioterapia standard (temozolomide) per il glioblastoma multiforme in vivo (Bai, et al., 2011).
Il mebendazolo è un farmaco sicuro. Nei pazienti pediatrici affetti da echinococcosi, il trattamento a lungo termine con mebendazolo (50 mg/kg al giorno per 9-18 mesi) si è dimostrato privo di effetti collaterali significativi (Göçmen et al., 1993). Anche nei pazienti trattati con 1500 mg/giorno di mebendazolo per i gliomi non si è osservata alcuna tossicità (Chai et al., 2021). I pazienti con tumore gastrointestinale refrattario al trattamento, partecipanti a uno studio di fase 2 con dosi individualizzate di mebendazolo fino a 4 g/giorno, non hanno manifestato effetti avversi gravi (Mansoori et al., 2021). È stato riportato un caso di remissione quasi completa in un paziente con carcinoma del colon metastatico dopo l'assunzione di Mebendazolo, a seguito del fallimento di agenti chemioterapici tra cui Capecitabina, Oxaliplatino, Bevacizumab e Irinotecan (Nygren & Larsson, 2014). In un altro caso clinico, un uomo di 48 anni con carcinoma adrenocorticale ha mostrato una progressione della malattia nonostante tutte le terapie sistemiche. Gli è stato prescritto Mebendazolo 100 mg due volte al giorno, in monoterapia. Le sue metastasi inizialmente sono regredite e successivamente sono rimaste stabili. Durante i 19 mesi di trattamento con Mebendazolo in monoterapia, la malattia è rimasta stabile. Non ha manifestato effetti collaterali clinicamente significativi e la sua qualità di vita è risultata soddisfacente (Dobrosotskaya et al., 2011). Risultati simili sono stati osservati con il fenbendazolo: tre pazienti con tumore in stadio IV (neoplasie genitourinarie) sono stati trattati con una dose di 1.000 mg tre volte a settimana per diversi mesi e hanno ottenuto una remissione completa della malattia (Chiang et al., 2021). Due dei tre pazienti avevano manifestato una progressione della malattia metastatica nonostante diverse linee di trattamento prima di iniziare la terapia con fenbendazolo.
DON (6-diazo-5-oxo-L-norleucina)
Il DON è un antagonista specifico della glutammina, più potente dei benzimidazoli. Il DON possiede una potente attività antitumorale in vitro e in vivo (Olsen et al., 2015). Agisce specificamente sulla glutammina e influenza anche l'assorbimento di glucosio (Leone et al., 2019). Il DON può indurre specificamente l'apoptosi nelle cellule staminali tumorali (CSC) (Jariyal et al., 2021) e colpire le metastasi (Shelton et al., 2010). Basse dosi giornaliere di DON non presentano tossicità (Lemberg et al., 2018).
Interventi dietetici mirati alla MSCC
Digiuno
Il digiuno induce un miglioramento dell'attività mitocondriale attraverso l'aumento della fosforilazione ossidativa (OxPhos), dell'autofagia e l'inibizione della glicolisi e della glutaminolisi (Bianchi et al., 2015; Nencioni et al., 2018; Tiwari et al., 2022). Il digiuno può allenare la rigenerazione delle cellule staminali "normali" (Mihaylova et al., 2018), ma può anche alterare le cellule staminali tumorali (CSC) attraverso l'autofagia (Nazio et al., 2019). L'inibizione o la privazione di glucosio porta alla morte delle CSC (De Francesco et al., 2018). In vivo, il digiuno ha effetti antitumorali e potenzia l'attività dei farmaci con cui viene combinato (Nencioni et al., 2018). Tenendo conto dei meccanismi molecolari della crescita del cancro, i ricercatori hanno affermato che "...la prescrizione del digiuno come farmaco antitumorale potrebbe non essere lontana se ampi studi clinici randomizzati ne confermeranno la sicurezza e l'efficacia" (Deligiorgi et al., 2020).
Dieta chetogenica e terapia metabolica chetonica (KMT)
La chetosi terapeutica, somministrata sotto forma di dieta chetogenica o terapia metabolica chetonica (KMT), inibisce la crescita delle cellule staminali tumorali, ripristina l'apoptosi (Ji et al., 2020) e aumenta la respirazione cellulare (Greco et al., 2016). La dieta chetogenica mostra effetti antitumorali sia in vitro che in vivo, principalmente inibendo la via glicolitica in vari tipi di cancro (Weber et al., 2018; Weber et al., 2020), e la sua efficacia è stata dimostrata nell'uomo con glioblastoma multiforme (Elsakka et al., 2018; Zuccoli et al., 2010). I massimi benefici terapeutici di DON e Mebendazolo si sono verificati solo quando i farmaci sono stati somministrati insieme a una dieta chetogenica (Mukherjee et al., 2019; Mukherjee et al., 2023). Inoltre, l'associazione tra una dieta chetogenica e DON riduce la tossicità del DON (Mukherjee et al., 2019). Una dieta chetogenica o il digiuno potrebbero inibire i combustibili necessari alle cellule tumorali (glucosio e glutammina) aumentando al contempo l'attività della fosforilazione ossidativa (Bianchi et al., 2015). Uno studio di caso ha riportato la sopravvivenza di un paziente con glioblastoma di grado IV, vissuto per più di 6 anni dopo la diagnosi, trattato con riduzione chirurgica e una dieta chetogenica in chetosi terapeutica senza chemioradioterapia (Seyfried, Shivane et al., 2021). Foster ha analizzato 200 casi di regressione spontanea del cancro e ha dimostrato che l'87% ha apportato un cambiamento significativo alla dieta, principalmente di natura vegetariana, il 55% ha utilizzato una qualche forma di disintossicazione e il 65% ha utilizzato integratori alimentari (Foster, 1988). L'obiettivo della dieta chetogenica e della terapia metabolica con chetoni è quello di limitare simultaneamente le vie glicolitiche e glutaminolitiche, inducendo al contempo uno stato di chetosi per colpire le cellule tumorali, sia le cellule staminali tumorali (CSC) che le cellule staminali non cancerose. Oltre alla chetosi metabolica, studi sull'integrazione di chetoni hanno dimostrato che questi migliorano la funzione mitocondriale (Woolf et al., 2016; Seyfried et al., 2017) e sopprimono la crescita tumorale agendo sulle metastasi e sulla maggior parte dei tratti distintivi del cancro (Poff et al., 2014; Poff et al., 2019).
Considerazioni terapeutiche aggiuntive
Terapia a pressione pulsata
La terapia Press-Pulse offre un approccio terapeutico a due assi. L'asse "Press", che consiste nel seguire una dieta chetogenica associata alla gestione dello stress. L'asse "Pulse", invece, combina l'inibizione della glicolisi tramite 2-deossiglucosio (2-DG), l'inibizione della glutaminolisi tramite DON (6-diazo-5-oxo-L-norleucina) e l'ossigenoterapia iperbarica (HBOT) per contrastare l'ipossia e indurre stress ossidativo specifico per il cancro (Seyfried et al., 2017). La teoria metabolica alla base della terapia Press-Pulse è la più vicina alla teoria MSCC proposta.
Attività fisica
Il diabete e l'obesità sono fattori di rischio per molti tumori (Grant, 2024), probabilmente attraverso l'alterazione della fosforilazione ossidativa (Lewis et al., 2019), promuovono le cellule staminali tumorali (CSC) (Hillers-Ziemer et al., 2020) e aumentano l'effetto Warburg (Zhang e Le, 2021). Pertanto, l'attività fisica può conferire un ruolo protettivo. Gli esercizi di resistenza aumentano il volume dei mitocondri, migliorando la respirazione mitocondriale (Baldwin et al., 1972; Jacobs e Lundby, 2013) e i suoi effetti protettivi sulle cellule sane (Kolodziej e O'Halloran, 2021). L'esercizio fisico diminuisce anche l'attività glicolitica (Gibb et al., 2017). La produzione di ATP e la respirazione mitocondriale sono massime durante un allenamento regolare di intensità da bassa a moderata (Flockhart et al., 2021). L'attività fisica favorisce la rigenerazione dei tessuti, in parte grazie alle cellule staminali (Liu, C., et al., 2023). Nello specifico, per quanto riguarda le cellule tumorali, l'attività fisica ne inibisce la proliferazione e induce l'apoptosi (Wang & Zhou, 2021).
Terapia con ossigeno iperbarico (HBOT)
L'ipossia è una caratteristica critica dei tumori maligni e comporta un aumento della sopravvivenza cellulare, dell'angiogenesi, del metabolismo glicolitico e glutaminolitico e delle metastasi. Esistono prove che suggeriscono che l'ossigeno agisca come un farmaco, a seconda della dose (Poff et al., 2016), e che l'ossigenoterapia iperbarica (HBOT) abbia effetti inibitori sui tumori, soprattutto se combinata con la terapia metabolica ipotermica (KMT) (Seyfried et al., 2014). L'HBOT mostra una potente attività antitumorale sia in vitro che in vivo, sia se utilizzata da sola che in combinazione (Moen e Stuhr, 2012). Le cellule tumorali possono adattarsi a microambienti ischemici e poveri di nutrienti attraverso tre principali meccanismi di adattamento: l'attivazione del processo angiogenico, la deregolazione dell'apoptosi e la modifica del metabolismo (Daruwalla e Christophi, 2006). L'ossigenoterapia iperbarica (HBOT) può colpire le cellule staminali tumorali (CSC) e le metastasi (Liu, et al., 2021; Xiong, et al., 2023) e aumentare la fosforilazione ossidativa (OxPhos) (Hadanny, et al., 2022). La terapia con kanamicina (KMT) è sinergica con l'HBOT e induce un potente effetto sinergico sulla soppressione della crescita tumorale e della diffusione metastatica in modelli preclinici di cancro metastatico e in casi clinici umani (Elsakka, et al., 2018; Poff, et al., 2015; Poff, et al., 2019).
Protocollo ortomolecolare ibrido proposto
Sulla base della nostra revisione della letteratura scientifica, proponiamo il seguente protocollo che combina ortomolecole, farmaci e terapie aggiuntive per colpire il MSCC nel trattamento del cancro:Vitamina C per via endovenosa.
Tumori di grado intermedio e alto: dose di 1,5 g/kg/giorno, 2-3 volte a settimana (Fan et al., 2023).
Dose stabilita come non tossica per i pazienti oncologici (Wang, F. et al., 2019)
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Vitamina D orale.
Tutti i gradi di tumore: dose di 50.000 UI/giorno per pazienti con livelli ematici ≤ 30 ng/mL; 25.000 UI/giorno per livelli compresi tra 30 e 60 ng/mL; e 5.000 UI/giorno per livelli compresi tra 60 e 80 ng/mL.
Dose stabilita come non tossica (Cannon et al., 2016; Ghanaati et al., 2020; McCullough et al., 2019).
È necessario raggiungere un livello ematico di 80 ng/mL di vitamina D (25-idrossivitamina D (25(OH)₂D)) (Kennel et al., 2010; Mohr et al., 2014; Mohr et al., 2015). Questo livello non è tossico (Holick et al., 2011). Una volta raggiunto questo livello, è necessario mantenerlo con un dosaggio giornaliero ridotto di circa 2000 UI/giorno (Ekwaru et al., 2014). La concentrazione ematica di vitamina D deve essere misurata ogni due settimane per dosi elevate e mensilmente per dosi più basse
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Zinco
Tutti i gradi di cancro: La dose di 1 mg/kg/giorno è considerata non tossica per i pazienti oncologici (Hoppe, et al., 2021; Lin, et al., 2006). L'intervallo di riferimento per la concentrazione sierica di zinco è compreso tra 80 e 120 μg/dL (Mashhadi, et al., 2016; Yokokawa, et al., 2020). Una volta raggiunto questo livello, è necessario mantenerlo con una dose giornaliera ridotta di 5 mg/giorno (Li, et al., 2022). La concentrazione di zinco nel sangue deve essere misurata mensilmente
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Ivermectina
Tumori di basso grado: Dose di 0,5 mg/kg, 3 volte a settimana (Guzzo et al., 2002).
Tumori di grado intermedio: Dose di 1 mg/kg, 3 volte a settimana (Guzzo et al., 2002).
Tumori di alto grado: Dose da 1 mg/kg/giorno (de Castro et al., 2020) a 2 mg/kg/giorno (Guzzo et al., 2002).
Tutte queste dosi sono state stabilite come tollerabili per l'uomo (Guzzo et al., 2002)
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Benzimidazoli e DON
Tumori di basso grado: Mebendazolo: dose di 200 mg/giorno (Dobrosotskaya, et al., 2011).
Tumori di grado intermedio: Mebendazolo: dose di 400 mg/giorno (Chai, et al., 2021) .
Tumori di alto grado: dose di Mebendazolo di 1.500 mg/giorno (Son, et al., 2020) o Fenbendazolo 1.000 mg 3 volte a settimana (Chiang, et al., 2021).
Tutte queste dosi sono state stabilite come tollerabili per l'uomo (Chai, et al., 2021; Chiang, et al., 2021; Son, et al., 2020). I benzimidazoli possono essere sostituiti o combinati con DON, somministrati senza tossicità; per via endovenosa o intramuscolare: da 0,2 a 0,6 mg/kg una volta al giorno; oppure per via orale: da 0,2 a 1,1 mg/kg una volta al giorno (Lemberg et al., 2018; Rais et al., 2022). I benzimidazoli sono molto più facili da ottenere rispetto al DON. Tuttavia, per i tumori metastatici, che dipendono fortemente dalla glutammina (Seyfried et al., 2020), si dovrebbe prendere in considerazione una combinazione di DON e benzimidazoli (Mukherjee et al., 2023)
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Interventi dietetici
Tutti i gradi di cancro: Dieta chetogenica (dieta a basso contenuto di carboidrati e ad alto contenuto di grassi, da 900 a 1500 kcal/giorno) (Weber et al., 2020).
La terapia metabolica chetonica consiste in circa il 60-80% di grassi, il 15-25% di proteine e il 5-10% di carboidrati fibrosi. Un'adeguata idratazione e pasti chetogenici a base di alimenti integrali monocomponenti sono necessari per raggiungere un indice glucosio-chetoni (GKI) pari o inferiore a 2,0 (Meidenbauer et al., 2015; Seyfried, Shivane et al., 2021). Il GKI dovrebbe essere misurato 2-3 ore dopo i pasti, due volte al giorno se possibile (Meidenbauer et al., 2015; Seyfried, Shivane et al., 2021).
Tumori di grado intermedio e alto: Nei tumori in stadio avanzato, la dieta chetogenica dovrebbe essere associata a un digiuno idrico da 3 a 7 giorni consecutivi (Phillips et al., 2022; Arora et al., 2023). Il digiuno idrico dovrebbe essere ripetuto più volte (circa ogni 3-4 settimane) durante tutto il trattamento (Nencioni et al., 2018), ma deve essere intrapreso con cautela nei soggetti che assumono determinati farmaci e in quelli con un BMI inferiore a 20, per prevenire la perdita di massa magra. Per i pazienti che non possono digiunare, si può utilizzare la dieta mima-digiuno (da 300 a 1.100 kcal/giorno di brodi, zuppe, succhi di frutta, barrette di frutta secca e tisane) (Nencioni et al., 2018)
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Terapie aggiuntive
Tutti i gradi di cancro: Attività fisica moderata, 3 volte a settimana. Aumento della frequenza cardiaca e respiratoria per un periodo da 45 a 75 minuti (Bull et al., 2020) con attività come ciclismo, corsa, nuoto, ecc.
Tumori di grado intermedio e alto o individui che non sono in grado di svolgere attività fisica: Terapia con ossigeno iperbarico, da 1,5 a 2,5 ATA per 45-60 minuti 2-3 volte a settimana (Gonzalez et al., 2018; Poff et al., 2015).
Il protocollo dovrebbe essere seguito per una durata media di 12 settimane, indipendentemente dal tipo di tumore. L'analisi delle interazioni tra ciascuna delle molecole non ha rivelato controindicazioni alla combinazione di queste sostanze (ANSM, 2023; CRAT, 2024; Lemberg, et al., 2018; Vidal, 2024). Il dosaggio e la durata del trattamento possono essere adattati dal medico in base al singolo paziente, alla sua capacità di ottenere le varie molecole e ai risultati del trattamento. Il medico potrebbe valutare l'adattamento del protocollo per includere molecole aggiuntive per ripristinare la salute. Questi possono includere: vitamina K2 (Xv, et al., 2018), vitamina E (Abraham, et al., 2019), coenzima Q10 (Liaghat, et al., 2024), blu di metilene (da Veiga Moreira, et al., 2024), niacinamide (Yousef, et al., 2022), riboflavina (Suwannasom, et al., 2020), artemisinina + acido 5-aminolevulinico (per causare accumulo di porfirina) (Adapa, et al., 2024), melatonina (Mocayar, et al., 2020), NADH (Medjdoub, et al., 2016) e magnesio (Ashique, et al., 2023), come esempi. Tuttavia, i dosaggi di antiossidanti dovrebbero essere evitati.
Questo effetto additivo e sinergico di questa combinazione di ortomolecole, farmaci e terapie aggiuntive agisce sul complesso MSCC aumentando l'attività della fosforilazione ossidativa (OxPhos) nei mitocondri sani, offrendo un'azione protettiva a queste cellule. Tuttavia, nelle cellule tumorali, sia CSC che non-CSC, l'effetto pro-ossidante della combinazione induce l'apoptosi. Inoltre, questo protocollo agisce specificamente sui substrati fermentabili, sulle CSC e sui macrofagi, e quindi sulle metastasi. In sintesi, questi sono i punti chiave del complesso MSCC. Pertanto, è necessario condurre studi comparativi sia su animali che su esseri umani per valutare l'efficacia e la sicurezza di questo protocollo ibrido rispetto alle terapie standard.
Conclusione
La connessione tra mitocondri e cellule staminali potrebbe rappresentare un elemento chiave nell'approccio terapeutico al cancro. Alla luce delle conoscenze attuali, abbiamo selezionato e proposto l'utilizzo di specifiche ortomolecole, farmaci e altre terapie per il loro potenziale di riattivare l'attività della fosforilazione ossidativa cellulare e di agire sulle cellule staminali tumorali, sulla glicolisi e sulla glutaminolisi. Queste terapie mirano anche a contrastare le metastasi create dall'ibridazione di fusione tra cellule staminali tumorali e macrofagi. Numerosi esperimenti su cellule, animali e sull'uomo supportano il ruolo del targeting della connessione tra mitocondri e cellule staminali tumorali sia nella prevenzione che nel trattamento del cancro.
Conflitti di interesse
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.
Riconoscimento
Questo manoscritto è dedicato alla memoria del nostro collega e amico Dr. Michael J. Gonzalez. Ha lasciato un segno indelebile nella medicina ortomolecolare e ci impegneremo a onorarlo attraverso la pubblicazione di quello che sarà uno dei suoi ultimi contributi.
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Volume 39, Numero 3, 2024
Il protocollo nutrizionale GAPS: una soluzione efficiente per risolvere la sindrome da enterocolite indotta da proteine alimentari e la proctocolite allergica indotta da proteine alimentari
Prendere di mira la connessione mitocondriale-cellule staminali nel trattamento del cancro: un protocollo ortomolecolare ibrido
Una revisione della medicina ortomolecolare nel trattamento delle infezioni parassitarie umane
In memoria: Michael J. Gonzalez
In Memoriam: Bruce N. Ames
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Data di pubblicazione: 19 settembre 2024
Citazione: Baghli I, et al. (2024) Prendere di mira la connessione mitocondriale-cellule staminali nel trattamento del cancro: un protocollo ortomolecolare ibrido. J Orthomol Med. 39.3 Articolo PDFRiassunto
La teoria della connessione mitocondriale-cellule staminali (MSCC) suggerisce che il cancro abbia origine da un'insufficienza cronica di fosforilazione ossidativa (OxPhos) nelle cellule staminali. Questa insufficienza di OxPhos porta alla formazione di cellule staminali tumorali (CSC) e a un metabolismo energetico anomalo, che in ultima analisi porta alla malignità. Questo concetto integra due teorie consolidate: la teoria delle cellule staminali tumorali e la teoria metabolica. Basandosi su spunti di biologia molecolare, farmacologia e studi clinici, questo manoscritto introduce un protocollo ortomolecolare ibrido mirato all'MSCC. Il protocollo include 7 raccomandazioni terapeutiche, composte da ortomolecole, farmaci e terapie aggiuntive. L'obiettivo di questo protocollo ortomolecolare ibrido è ottenere effetti additivi e sinergici per potenziare l'OxPhos, inibire i principali combustibili delle cellule tumorali (glucosio e glutammina), colpire le CSC e le metastasi. Pertanto, numerosi esperimenti suggeriscono che il targeting dell'MSCC potrebbe essere un potenziale approccio terapeutico per il trattamento del cancro.
Parole chiave: metabolismo del cancro; mitocondri; fosforilazione ossidativa; cellule staminali tumorali; glucosio; glutammina; ortomolecole; farmaci riutilizzati; dieta; interventi sullo stile di vita
1 International Society for Orthomolecular Medicine, Toronto, ON, Canada
2 Alberta Health Services, Cross Cancer Institute, Edmonton, AB, Canada
3 Frontline COVID-19 Critical Care Alliance, Washington, DC, USA
4 University of Puerto Rico, Medical Sciences Campus, School of Public Health, San Juan, PR
5 Universidad Central del Caribe, School of Chiropractic, Bayamon, Porto Rico
6 EDP University, Naturopathic Sciences Program, Hato Rey, Porto Rico
7 Sunlight, Nutrition, and Health Research Center, San Francisco, CA, USA
8 Riordan Clinic, 3100 North Hillside, Wichita, KS, USA
9 Akesis Holistic Health, Manila, Filippine
10 Cheng Integrative Health Center, Doctor's Weight Loss Center, Columbia SC, USA
11 Medical Institute for Nutrition Science and Technology, Riga, LV-1005, Lettonia.
12 Association Internationale pour une Médecine Scientifique Indépendante et Bienveillante, Amiens, Francia
13 Associazione messicana di nutrizione ortomolecolare, Città del Messico, Messico
14 Remedy Room Integrative Medicine, New Orleans LA, USA
15 Dipartimento di farmacologia e fisiologia molecolare, Laboratorio di medicina metabolica, Morsani College of Medicine, University of South Florida, Tampa, FL, USA
16 Association Cancer et Metabolisme, 30000 Nîmes, Francia.
Corrispondenza: pierrick.martinez@protonmail.comAutore(i): Baghli I, et al.
Introduzione
Esistono numerose teorie sull'origine del cancro, in particolare la teoria metabolica (Seyfried & Chinopoulos, 2021), la teoria della mutazione somatica (SMT) (Hanahan & Weinberg, 2000), la teoria delle cellule staminali tumorali (Capp, 2019) e la teoria dell'organizzazione tissutale (Soto & Sonnenschein, 2011). In uno studio pubblicato di recente, è stato introdotto un nuovo concetto: la connessione mitocondriale-cellule staminali (MSCC) (Martinez, et al., 2024). Questo concetto combina la teoria delle cellule staminali tumorali e la teoria metabolica. La teoria MSCC suggerisce che il cancro derivi da una fosforilazione ossidativa alterata (OxPhos) in una o più cellule staminali, portando potenzialmente alla formazione di cellule staminali tumorali (CSC) e, di conseguenza, alla tumorigenesi. Questa connessione tra CSC e mitocondri sembra essere cruciale in tutte le fasi del cancro (Martinez, et al., 2024). L'MSCC si allinea alla teoria metabolica del cancro, ma si concentra specificamente sul ruolo cruciale delle CSC in ogni fase della malattia. Tuttavia, l'MSCC differisce dalla teoria delle CSC, che in genere presenta il cancro come una malattia genetica. Pertanto, molte terapie oncologiche standard si basano sulla SMT e generalmente prendono di mira il DNA delle cellule tumorali (van den Boogaard, et al., 2022; Sia, et al., 2020). Queste terapie non ripristinano l'OxPhos e talvolta addirittura lo alterano (Averbeck & Rodriguez-Lafrasse, 2021; Gorini, et al., 2018). Inoltre, le terapie standard prendono di mira solo le cellule di massa ma non le CSC (Lytle, et al., 2018), mentre sono le CSC ad avere il più forte potenziale tumorigenico (Adams & Strasser, 2008) e a essere coinvolte nella metastasi. Queste informazioni potrebbero in parte spiegare i risultati osservati con le nuove terapie antitumorali. Infatti, Ladanie et al. hanno dimostrato che negli ultimi quindici anni le nuove terapie hanno portato a un miglioramento della sopravvivenza globale di 2,4 mesi (Ladanie, et al., 2020), mentre Del Paggio et al. hanno riportato un miglioramento di 3,4 mesi negli ultimi trent'anni (Del Paggio, et al., 2021).
Pertanto, dopo aver esaminato la letteratura sulle diverse terapie in grado di colpire il carcinoma a cellule staminali mesenchimali (MSCC), abbiamo selezionato, sulla base di studi in vitro e in vivo, diverse ortomolecole, farmaci e terapie aggiuntive che hanno dimostrato la capacità di potenziare OxPhos, ridurre i combustibili fermentabili e colpire le cellule staminali staminali e le metastasi. Inoltre, quando supportati dalla letteratura scientifica, abbiamo incluso casi di studio di cure con monoterapia nell'uomo. Da questa combinazione, abbiamo sviluppato un protocollo ortomolecolare ibrido, che si propone come una nuova strategia terapeutica per il cancro.
Punti chiave dell'MSCC:Un'alterazione di OxPhos può avviare la tumorigenesi in una o più cellule staminali normali, portando alla formazione di CSC (Martinez, et al., 2024).
Il grado di malignità potrebbe essere direttamente correlato a una riduzione significativa dei mitocondri e a una minore capacità respiratoria totale nelle cellule tumorali (Elliott et al., 2012; Pedersen et al., 1978; Seyfried et al., 2020).
Per crescere e sopravvivere, le cellule tumorali necessitano di glucosio e glutammina come combustibili primari per compensare l'insufficienza di fosforilazione ossidativa (OxPhos). L'alterazione della respirazione induce la sovraespressione di oncogeni e l'inattivazione di geni oncosoppressori, contribuendo a un metabolismo energetico anomalo nel cancro. Ad oggi, non vi è alcuna prova che dimostri la crescita di cellule tumorali, comprese le cellule staminali tumorali (CSC), in seguito alla privazione di combustibili fermentabili (glucosio, piruvato o glutammina) (Lee et al., 2024; Liao et al., 2017; Holm et al., 1995; Mathews et al., 2014; Pastò et al., 2014).
Il microambiente tumorale (conseguenza del deterioramento mitocondriale) è caratterizzato da basso pH (acido), ipossia, entropia, pressione e deformazione, aumento della temperatura, stroma, rotazione alterata dell'acqua citoplasmatica e bioelettricità o campo elettromagnetico smorzati (Martinez, et al., 2024).
Le metastasi rimangono la principale causa di mortalità per cancro. Secondo MSCC, si verificano a causa dell'ibridazione di fusione tra CSC e macrofagi (Martinez, et al., 2024; Seyfried & Huysentruyt, 2013).
Questi principi sono applicabili a tutti i tipi di cancro.
Medicina ortomolecolare per colpire il carcinoma midollare della mammella (MSCC)
Vitamina C
Le proprietà antitumorali della vitamina C sono note da oltre 50 anni (Mussa et al., 2022). La vitamina C dimostra effetti citotossici sulle cellule tumorali sia in vitro che in vivo (Fan et al., 2023). In vitro, la vitamina C da sola è più efficace della chemioterapia (cisplatino) da sola nell'indurre l'apoptosi nelle cellule tumorali del colon (Wang et al., 2016). In vivo, la vitamina C da sola riduce significativamente il peso del tumore e il numero di metastasi nel cancro al pancreas, mentre la chemioterapia standard (gemcitabina) da sola, comunemente utilizzata per il cancro al pancreas, aumenta il peso del tumore e il numero di metastasi (Polireddy et al., 2017). Nel carcinoma epatocellulare in vivo, la sola vitamina C riduce le cellule staminali tumorali (CSC) e il volume del tumore, mentre la terapia convenzionale (cisplatino) riduce il volume del tumore (in misura minore rispetto alla vitamina C) ma aumenta le CSC (Lv, et al., 2018). La vitamina C può infiltrarsi direttamente nell'ambiente intracellulare del tumore, ridurre lo stress ossidativo, colpire i mitocondri delle cellule tumorali e indurre la morte delle cellule tumorali, comprese le metastasi (Roa, et al., 2020; Wan, et al., 2021). L'ambiente intracellulare alcalino delle cellule tumorali, con un pH compreso tra 7,1 e 7,7, massimizza la proliferazione delle cellule tumorali (Cardone, et al., 2005; Gillies, et al., 2002). La vitamina C, attraverso il suo pH acido, potrebbe disattivare gli adattamenti ambientali, avendo effetti antitumorali compromettendo la crescita delle cellule tumorali e inibendo la progressione del tumore (Persi, et al., 2018). Può aumentare la produzione di ATP aumentando il flusso di elettroni mitocondriali, ripristinando così la respirazione cellulare e la funzione apoptotica (Gonzalez, et al., 2010; Gonzalez, et al., 2023).
La vitamina C può colpire ed eradicare le CSC (Bonuccelli, et al., 2017; Lee, 2023; Satheesh, et al., 2020) e proteggere dall'ipossia e dall'infiammazione (Luo, et al., 2022). Può indurre l'apoptosi nelle cellule tumorali resistenti ai farmaci e inibire la proliferazione incontrollata delle cellule tumorali e la diffusione metastatica (Butt, et al., 2020). La vitamina C può anche causare una polarizzazione dei macrofagi M2 in macrofagi M1. Questo potrebbe essere particolarmente rilevante per inibire la diffusione metastatica, poiché i macrofagi M2 sono implicati nelle metastasi (Ma, et al., 2022). È stato dimostrato che dosi farmacologiche elevate di vitamina C per via endovenosa uccidono le cellule tumorali, ma non quelle sane (Chen et al., 2005; Chen et al., 2008; Ngo et al., 2019). Ad esempio, dosi elevate di vitamina C per via endovenosa possono indurre la morte cellulare per apoptosi nelle linee cellulari tumorali attraverso un meccanismo pro-ossidante (Gonzalez et al., 2010; Kc et al., 2005; Mussa et al., 2022).
Nelle cellule normali, la vitamina C entra nei mitocondri nella sua forma ossidata attraverso i recettori del glucosio (Glut1) e protegge i mitocondri dal danno ossidativo (Kc, et al., 2005). Pertanto, la vitamina C può competere direttamente con il glucosio per l'ingresso cellulare attraverso il recettore del glucosio.
La glicolisi e la glutaminolisi svolgono un ruolo fondamentale nel metabolismo delle cellule tumorali. La vitamina C ha la capacità di inibire la glicolisi (Aguilera, et al., 2016; Park, et al., 2018; Yu, et al., 2023) e la sintesi del glutammato (Zeng, et al., 2022). Può limitare specificamente la sintesi di glutammina inibendo la glutammina sintetasi (GS), portando a una diminuzione dei livelli di glutatione e a un aumento delle specie reattive dell'ossigeno (ROS), con conseguente morte cellulare (Long, et al., 2021). La GS svolge un ruolo chiave nei macrofagi e quindi nelle metastasi. L'inibizione della GS può invertire il fenotipo dei macrofagi M2 e promuovere la polarizzazione dei macrofagi M1. Ridurrà la glutammina intracellulare e ne canalizzerà l'assorbimento, eliminando le metastasi (Wei, et al., 2020). Ciò spiegherà la dipendenza dalla glutammina osservata nei tumori avanzati (Seyfried, et al., 2020) e confermerà il ruolo della vitamina C sui tumori metastatici.
I pionieri del trattamento del cancro con vitamina C per via endovenosa, Cameron e Pauling, hanno osservato un miglioramento dei tempi di sopravvivenza per molti tumori (polmone, stomaco, colon, seno, rene, retto e vescica). Hanno osservato tempi di sopravvivenza moltiplicati per 55 dopo 1 anno, in pazienti oncologici terminali trattati con iniezioni endovenose di ascorbato: il 22% nel gruppo trattato e lo 0,4% nel gruppo di controllo in pazienti considerati incurabili dopo il trattamento standard. Il loro intervento consisteva in un'iniezione endovenosa di 10 g/die per circa 10 giorni e successivamente per via orale (Cameron e Pauling, 1978). La Mayo Clinic ha tentato di riprodurre questi risultati, ma la vitamina C per via endovenosa è stata sostituita dalla vitamina C per via orale e, come prevedibile, i risultati non sono stati riprodotti (Moertel, et al., 1985). Le concentrazioni plasmatiche, e quindi gli effetti della vitamina C, sono molto inferiori con l'integrazione orale (Mikirova, 2017). Il team della Riordan Clinic e i suoi collaboratori hanno pubblicato diversi casi di studio, che riportano casi di regressione tumorale in pazienti sottoposti a terapia con vitamina C per via endovenosa (Riordan et al., 2000; Riordan et al., 2004; Sebastian et al., 2006). Inoltre, Li e colleghi hanno dimostrato che, se assunte regolarmente, le vitamine antiossidanti (vitamine A, C ed E) potrebbero ridurre la mortalità per cancro (Li et al., 2012). Tuttavia, l'azione antiossidante della vitamina C dovrebbe essere utilizzata principalmente nella prevenzione del cancro (Deruelle e Baron, 2008), poiché gli antiossidanti possono talvolta favorire la crescita tumorale (Long et al., 2021).
Vitamina D
La vitamina D ha mostrato effetti antitumorali in vitro e in vivo per quasi tutti i tipi di cancro (Chakraborti, 2011; Seraphin, et al., 2023). Come la vitamina C, agisce sui mitocondri migliorando il metabolismo e regolando la respirazione mitocondriale (Matta Reddy, et al., 2022; Quigley, et al., 2022). La vitamina D può anche agire sulle cellule staminali staminali e sulle metastasi (Marigoudar, et al., 2022; Wu, et al., 2019) e inibire le vie della glicolisi e della glutamminolisi (Sheeley, et al., 2022; Zhou, et al., 2016). È stato osservato che l'integrazione giornaliera di vitamina D può ridurre la mortalità totale per cancro, ma questo non è stato osservato per dosi elevate e poco frequenti (Keum, et al., 2022). I pazienti oncologici sono spesso carenti di vitamina D e possono trarre beneficio da una terapia efficace con rischi minimi (Hohaus et al., 2018), anche per via endovenosa (Dressler et al., 1995; Fakih et al., 2007; Trump et al., 2018). Un caso clinico descrive un paziente anziano con carcinoma pancreatico avanzato che non poteva sottoporsi a chemioterapia, radioterapia o intervento chirurgico. Il paziente ha invece ricevuto una dose giornaliera di 50.000 UI di vitamina D3 per 9 mesi e ha sperimentato un periodo inaspettatamente prolungato di progressione libera da malattia, di gran lunga superiore a quanto ci si sarebbe aspettato con la chemioterapia convenzionale (Cannon et al., 2016).
Chandler et al. hanno dimostrato un effetto preventivo dell'integrazione di vitamina D in pazienti con un indice di massa corporea (BMI) normale, dimostrando una riduzione del 37% dell'incidenza di cancro metastatico (24 tumori nel gruppo vitamina D e 39 tumori nel gruppo placebo), con conseguente riduzione della mortalità per cancro del 42% (38 persone nel gruppo vitamina D e 68 persone nel gruppo placebo). La dose utilizzata è stata di 2000 UI/die, che è l'assunzione giornaliera raccomandata per un individuo sano (Chandler, et al., 2020). Un recente studio randomizzato controllato sull'integrazione di vitamina D (2000 UI/die di vitamina D3 rispetto al placebo) ha rilevato che i pazienti affetti da cancro gastrointestinale immunoreattivi al gene p53 hanno sperimentato una significativa riduzione delle ricadute o dei decessi associati all'integrazione di vitamina D in quasi sei anni di follow-up (Kanno, et al., 2023). Le meta-analisi di studi osservazionali su almeno 12 diversi tipi di cancro hanno riportato correlazioni inverse tra la 25-idrossivitamina D sierica [25(OH)D] e l'incidenza del cancro (Muñoz & Grant, 2022).
Zinco
L'integrazione di zinco è stata raccomandata come possibile trattamento adiuvante per il cancro (Costello & Franklin, 2017; Hoppe, et al., 2021). Lo zinco protegge specificamente i mitocondri dai danni causati dalle specie reattive dell'ossigeno, generate come sottoprodotti della respirazione mitocondriale (Zhang, et al., 2018). È stato dimostrato che l'integrazione di zinco induce il trasporto mitocondriale del piruvato, la fosforilazione ossidativa e la produzione di ATP sia in condizioni normali che in presenza di stress ossidativo indotto da tossine in vitro (Yang, et al., 2017). Nelle cellule di carcinoma ovarico umano, lo zinco induce la degradazione dei mitocondri e ripristina l'apoptosi, soprattutto se introdotto insieme a ionofori di zinco (Chen, et al., 2020). Lo zinco può sopprimere le proprietà simili alle cellule staminali tumorali delle cellule del cancro orale e del cancro al seno in vitro (Chu et al., 2023; Xu et al., 2022), ridurre l'espressione dei marcatori di staminalità delle cellule tumorali e aumentare la sensibilità alla chemioterapia nelle cellule del cancro del colon-retto (Ye et al., 2022). Un eccesso di zinco può bloccare irreversibilmente la produzione di energia delle cellule tumorali, causare una perdita di NAD+ e inibire la glicolisi cellulare (Wu et al., 2022).
Sono 151 le pubblicazioni che confermano il legame tra carenza di zinco e malignità (Sugimoto et al., 2024). La carenza di zinco è implicata in molti tumori, tra cui quelli dell'esofago, del fegato, del polmone, della mammella, del colon e altri (Lu et al., 2006; Tamai et al., 2020; Wang, Y. et al., 2019; Wu et al., 2015). Lo zinco mostra tossicità verso le cellule tumorali senza mostrare effetti collaterali sulle cellule sane e la sua carenza è correlata negativamente ai tassi di sopravvivenza (Gelbard, 2022; Sugimoto et al., 2024). Similmente alla vitamina C, lo zinco può avere uno specifico effetto pro-ossidante sulle cellule tumorali (Aljohar et al., 2022).
Potenziali farmaci per colpire il MSCC
Diversi agenti farmaceutici possono agire principalmente su percorsi genetici associati alle CSC, tra cui Vismodegib, Glasdegib, MK-0752, OMP-54F28 e Selinexor (Zhou et al., 2021). Altri agenti farmaceutici sono stati proposti per agire sui mitocondri, come la metformina per la fosforilazione ossidativa (Ward et al., 2017; Zheng et al., 2023), la doxiciclina, la tigeciclina e la bedaquilina per la biogenesi mitocondriale; il farmaco Mdivi-1 per la dinamica mitocondriale; e il liposoma 188Re e l'inibitore liensinina per bloccare la mitofagia (Jagust et al., 2019; Praharaj et al., 2022). Nella maggior parte dei casi, questi agenti non ripristinano l'omeostasi mitocondriale (Liu, Y., et al., 2023), poiché le loro azioni specifiche alterano o ripristinano solo parzialmente la disfunzione. L'alterazione della funzione mitocondriale mediante agenti farmacologici deve essere considerata con cautela, in quanto può essere molto pericolosa per le cellule sane (Vuda & Kamath, 2016).
Farmaci riproposti (off-label) per il trattamento mirato del MSCC
Ivermectina
L'ivermectina, un antiparassitario derivato dal batterio Streptomyces avermitilis, possiede proprietà antitumorali e induce autofagia e apoptosi nelle cellule tumorali (Liu et al., 2020). L'ivermectina ha dimostrato un impatto significativo su diverse linee cellulari tumorali (Juarez et al., 2020), inducendo apoptosi nelle cellule tumorali in vivo (Sharmeen et al., 2010) e riducendo significativamente il volume del tumore rispetto a un gruppo di controllo (Juarez et al., 2020). Induce l'apoptosi nelle cellule tumorali attraverso la mediazione mitocondriale (Juarez et al., 2018; Tang et al., 2021). L'ivermectina può agire e regolare le isoforme muscolari della piruvato chinasi nell'ultimo passaggio della glicolisi (Li et al., 2020). Può inibire la glicolisi inducendo l'autofagia (Feng et al., 2022) e avere un effetto pro-ossidante selettivo sulle cellule tumorali (Wang et al., 2018). Può anche colpire le cellule staminali tumorali (CSC) e le metastasi (Dominguez-Gomez et al., 2018; Jiang et al., 2022) e i macrofagi (Zhang et al., 2022). In vitro, l'ivermectina è più efficace nell'inibire le CSC nelle cellule del cancro al seno rispetto alla chemioterapia (paclitaxel) (Dominguez-Gomez et al., 2018). In vivo, l'ivermectina da sola è più efficace della chemioterapia standard (gemcitabina) da sola nel ridurre il peso e il volume del tumore nel cancro al pancreas (Lee et al., 2022). L'ivermectina è un farmaco molto sicuro. In volontari sani, la dose singola è stata aumentata a 2 mg/kg e non sono state riscontrate reazioni avverse gravi (Guzzo et al., 2002). In un altro studio è stato dimostrato che i pazienti oncologici che hanno assunto ivermectina a una dose cinque volte superiore a quella standard (fino a 1 mg/kg) al giorno per un massimo di 180 giorni consecutivi non hanno manifestato effetti collaterali gravi (de Castro et al., 2020). Nei casi trattati con successo con una combinazione totale o parziale di ivermectina, dicloroacetato e omeprazolo (più tamoxifene), l'ivermectina ha inibito la crescita tumorale attraverso la disfunzione mitocondriale e ha indotto l'apoptosi (Ishiguro et al., 2022).
Benzimidazoli
Un'altra famiglia di farmaci, i benzimidazoli, possiede promettenti capacità antitumorali, tra cui il fenbendazolo e il mebendazolo. Il mebendazolo e il fenbendazolo sono strutturalmente molto simili e generalmente altrettanto efficaci contro il cancro (Bai et al., 2011; Florio et al., 2019; Schmit, 2013), sia in modelli in vitro che in vivo (Song et al., 2022). Tuttavia, solo il mebendazolo è approvato dalla FDA per l'uso umano (Impax, 2016). I benzimidazoli esercitano effetti antitumorali attraverso la polimerizzazione dei microtubuli, l'induzione dell'apoptosi, l'arresto del ciclo cellulare (G2/M), l'azione anti-angiogenetica e il blocco delle vie metaboliche del glucosio (Son et al., 2020) e della glutammina (Mukherjee et al., 2023). L'apoptosi è indotta da danni mitocondriali ed è mediata dall'espressione di p53 (Mukhopadhyay, et al., 2002; Park, et al., 2022). I benzimidazoli prendono di mira anche le cellule staminali tumorali (CSC) e le metastasi (Son, et al., 2020; Song, et al., 2022) e, quindi, le cellule tumorali chemioresistenti (al cisplatino) (Huang, et al., 2021). Il mebendazolo si è dimostrato più potente contro le linee cellulari del cancro gastrico rispetto ad altri noti farmaci chemioterapici (5-fluorouracile, oxaliplatino, gemcitabina, irinotecan, paclitaxel, cisplatino, etoposide e doxorubicina) in vitro (Pinto, et al., 2015). Mentre il mebendazolo porta a una sopravvivenza significativamente prolungata rispetto alla chemioterapia standard (temozolomide) per il glioblastoma multiforme in vivo (Bai, et al., 2011).
Il mebendazolo è un farmaco sicuro. Nei pazienti pediatrici affetti da echinococcosi, il trattamento a lungo termine con mebendazolo (50 mg/kg al giorno per 9-18 mesi) si è dimostrato privo di effetti collaterali significativi (Göçmen et al., 1993). Anche nei pazienti trattati con 1500 mg/giorno di mebendazolo per i gliomi non si è osservata alcuna tossicità (Chai et al., 2021). I pazienti con tumore gastrointestinale refrattario al trattamento, partecipanti a uno studio di fase 2 con dosi individualizzate di mebendazolo fino a 4 g/giorno, non hanno manifestato effetti avversi gravi (Mansoori et al., 2021). È stato riportato un caso di remissione quasi completa in un paziente con carcinoma del colon metastatico dopo l'assunzione di Mebendazolo, a seguito del fallimento di agenti chemioterapici tra cui Capecitabina, Oxaliplatino, Bevacizumab e Irinotecan (Nygren & Larsson, 2014). In un altro caso clinico, un uomo di 48 anni con carcinoma adrenocorticale ha mostrato una progressione della malattia nonostante tutte le terapie sistemiche. Gli è stato prescritto Mebendazolo 100 mg due volte al giorno, in monoterapia. Le sue metastasi inizialmente sono regredite e successivamente sono rimaste stabili. Durante i 19 mesi di trattamento con Mebendazolo in monoterapia, la malattia è rimasta stabile. Non ha manifestato effetti collaterali clinicamente significativi e la sua qualità di vita è risultata soddisfacente (Dobrosotskaya et al., 2011). Risultati simili sono stati osservati con il fenbendazolo: tre pazienti con tumore in stadio IV (neoplasie genitourinarie) sono stati trattati con una dose di 1.000 mg tre volte a settimana per diversi mesi e hanno ottenuto una remissione completa della malattia (Chiang et al., 2021). Due dei tre pazienti avevano manifestato una progressione della malattia metastatica nonostante diverse linee di trattamento prima di iniziare la terapia con fenbendazolo.
DON (6-diazo-5-oxo-L-norleucina)
Il DON è un antagonista specifico della glutammina, più potente dei benzimidazoli. Il DON possiede una potente attività antitumorale in vitro e in vivo (Olsen et al., 2015). Agisce specificamente sulla glutammina e influenza anche l'assorbimento di glucosio (Leone et al., 2019). Il DON può indurre specificamente l'apoptosi nelle cellule staminali tumorali (CSC) (Jariyal et al., 2021) e colpire le metastasi (Shelton et al., 2010). Basse dosi giornaliere di DON non presentano tossicità (Lemberg et al., 2018).
Interventi dietetici mirati alla MSCC
Digiuno
Il digiuno induce un miglioramento dell'attività mitocondriale attraverso l'aumento della fosforilazione ossidativa (OxPhos), dell'autofagia e l'inibizione della glicolisi e della glutaminolisi (Bianchi et al., 2015; Nencioni et al., 2018; Tiwari et al., 2022). Il digiuno può allenare la rigenerazione delle cellule staminali "normali" (Mihaylova et al., 2018), ma può anche alterare le cellule staminali tumorali (CSC) attraverso l'autofagia (Nazio et al., 2019). L'inibizione o la privazione di glucosio porta alla morte delle CSC (De Francesco et al., 2018). In vivo, il digiuno ha effetti antitumorali e potenzia l'attività dei farmaci con cui viene combinato (Nencioni et al., 2018). Tenendo conto dei meccanismi molecolari della crescita del cancro, i ricercatori hanno affermato che "...la prescrizione del digiuno come farmaco antitumorale potrebbe non essere lontana se ampi studi clinici randomizzati ne confermeranno la sicurezza e l'efficacia" (Deligiorgi et al., 2020).
Dieta chetogenica e terapia metabolica chetonica (KMT)
La chetosi terapeutica, somministrata sotto forma di dieta chetogenica o terapia metabolica chetonica (KMT), inibisce la crescita delle cellule staminali tumorali, ripristina l'apoptosi (Ji et al., 2020) e aumenta la respirazione cellulare (Greco et al., 2016). La dieta chetogenica mostra effetti antitumorali sia in vitro che in vivo, principalmente inibendo la via glicolitica in vari tipi di cancro (Weber et al., 2018; Weber et al., 2020), e la sua efficacia è stata dimostrata nell'uomo con glioblastoma multiforme (Elsakka et al., 2018; Zuccoli et al., 2010). I massimi benefici terapeutici di DON e Mebendazolo si sono verificati solo quando i farmaci sono stati somministrati insieme a una dieta chetogenica (Mukherjee et al., 2019; Mukherjee et al., 2023). Inoltre, l'associazione tra una dieta chetogenica e DON riduce la tossicità del DON (Mukherjee et al., 2019). Una dieta chetogenica o il digiuno potrebbero inibire i combustibili necessari alle cellule tumorali (glucosio e glutammina) aumentando al contempo l'attività della fosforilazione ossidativa (Bianchi et al., 2015). Uno studio di caso ha riportato la sopravvivenza di un paziente con glioblastoma di grado IV, vissuto per più di 6 anni dopo la diagnosi, trattato con riduzione chirurgica e una dieta chetogenica in chetosi terapeutica senza chemioradioterapia (Seyfried, Shivane et al., 2021). Foster ha analizzato 200 casi di regressione spontanea del cancro e ha dimostrato che l'87% ha apportato un cambiamento significativo alla dieta, principalmente di natura vegetariana, il 55% ha utilizzato una qualche forma di disintossicazione e il 65% ha utilizzato integratori alimentari (Foster, 1988). L'obiettivo della dieta chetogenica e della terapia metabolica con chetoni è quello di limitare simultaneamente le vie glicolitiche e glutaminolitiche, inducendo al contempo uno stato di chetosi per colpire le cellule tumorali, sia le cellule staminali tumorali (CSC) che le cellule staminali non cancerose. Oltre alla chetosi metabolica, studi sull'integrazione di chetoni hanno dimostrato che questi migliorano la funzione mitocondriale (Woolf et al., 2016; Seyfried et al., 2017) e sopprimono la crescita tumorale agendo sulle metastasi e sulla maggior parte dei tratti distintivi del cancro (Poff et al., 2014; Poff et al., 2019).
Considerazioni terapeutiche aggiuntive
Terapia a pressione pulsata
La terapia Press-Pulse offre un approccio terapeutico a due assi. L'asse "Press", che consiste nel seguire una dieta chetogenica associata alla gestione dello stress. L'asse "Pulse", invece, combina l'inibizione della glicolisi tramite 2-deossiglucosio (2-DG), l'inibizione della glutaminolisi tramite DON (6-diazo-5-oxo-L-norleucina) e l'ossigenoterapia iperbarica (HBOT) per contrastare l'ipossia e indurre stress ossidativo specifico per il cancro (Seyfried et al., 2017). La teoria metabolica alla base della terapia Press-Pulse è la più vicina alla teoria MSCC proposta.
Attività fisica
Il diabete e l'obesità sono fattori di rischio per molti tumori (Grant, 2024), probabilmente attraverso l'alterazione della fosforilazione ossidativa (Lewis et al., 2019), promuovono le cellule staminali tumorali (CSC) (Hillers-Ziemer et al., 2020) e aumentano l'effetto Warburg (Zhang e Le, 2021). Pertanto, l'attività fisica può conferire un ruolo protettivo. Gli esercizi di resistenza aumentano il volume dei mitocondri, migliorando la respirazione mitocondriale (Baldwin et al., 1972; Jacobs e Lundby, 2013) e i suoi effetti protettivi sulle cellule sane (Kolodziej e O'Halloran, 2021). L'esercizio fisico diminuisce anche l'attività glicolitica (Gibb et al., 2017). La produzione di ATP e la respirazione mitocondriale sono massime durante un allenamento regolare di intensità da bassa a moderata (Flockhart et al., 2021). L'attività fisica favorisce la rigenerazione dei tessuti, in parte grazie alle cellule staminali (Liu, C., et al., 2023). Nello specifico, per quanto riguarda le cellule tumorali, l'attività fisica ne inibisce la proliferazione e induce l'apoptosi (Wang & Zhou, 2021).
Terapia con ossigeno iperbarico (HBOT)
L'ipossia è una caratteristica critica dei tumori maligni e comporta un aumento della sopravvivenza cellulare, dell'angiogenesi, del metabolismo glicolitico e glutaminolitico e delle metastasi. Esistono prove che suggeriscono che l'ossigeno agisca come un farmaco, a seconda della dose (Poff et al., 2016), e che l'ossigenoterapia iperbarica (HBOT) abbia effetti inibitori sui tumori, soprattutto se combinata con la terapia metabolica ipotermica (KMT) (Seyfried et al., 2014). L'HBOT mostra una potente attività antitumorale sia in vitro che in vivo, sia se utilizzata da sola che in combinazione (Moen e Stuhr, 2012). Le cellule tumorali possono adattarsi a microambienti ischemici e poveri di nutrienti attraverso tre principali meccanismi di adattamento: l'attivazione del processo angiogenico, la deregolazione dell'apoptosi e la modifica del metabolismo (Daruwalla e Christophi, 2006). L'ossigenoterapia iperbarica (HBOT) può colpire le cellule staminali tumorali (CSC) e le metastasi (Liu, et al., 2021; Xiong, et al., 2023) e aumentare la fosforilazione ossidativa (OxPhos) (Hadanny, et al., 2022). La terapia con kanamicina (KMT) è sinergica con l'HBOT e induce un potente effetto sinergico sulla soppressione della crescita tumorale e della diffusione metastatica in modelli preclinici di cancro metastatico e in casi clinici umani (Elsakka, et al., 2018; Poff, et al., 2015; Poff, et al., 2019).
Protocollo ortomolecolare ibrido proposto
Sulla base della nostra revisione della letteratura scientifica, proponiamo il seguente protocollo che combina ortomolecole, farmaci e terapie aggiuntive per colpire il MSCC nel trattamento del cancro:Vitamina C per via endovenosa.
Tumori di grado intermedio e alto: dose di 1,5 g/kg/giorno, 2-3 volte a settimana (Fan et al., 2023).
Dose stabilita come non tossica per i pazienti oncologici (Wang, F. et al., 2019)
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Vitamina D orale.
Tutti i gradi di tumore: dose di 50.000 UI/giorno per pazienti con livelli ematici ≤ 30 ng/mL; 25.000 UI/giorno per livelli compresi tra 30 e 60 ng/mL; e 5.000 UI/giorno per livelli compresi tra 60 e 80 ng/mL.
Dose stabilita come non tossica (Cannon et al., 2016; Ghanaati et al., 2020; McCullough et al., 2019).
È necessario raggiungere un livello ematico di 80 ng/mL di vitamina D (25-idrossivitamina D (25(OH)₂D)) (Kennel et al., 2010; Mohr et al., 2014; Mohr et al., 2015). Questo livello non è tossico (Holick et al., 2011). Una volta raggiunto questo livello, è necessario mantenerlo con un dosaggio giornaliero ridotto di circa 2000 UI/giorno (Ekwaru et al., 2014). La concentrazione ematica di vitamina D deve essere misurata ogni due settimane per dosi elevate e mensilmente per dosi più basse
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Zinco
Tutti i gradi di cancro: La dose di 1 mg/kg/giorno è considerata non tossica per i pazienti oncologici (Hoppe, et al., 2021; Lin, et al., 2006). L'intervallo di riferimento per la concentrazione sierica di zinco è compreso tra 80 e 120 μg/dL (Mashhadi, et al., 2016; Yokokawa, et al., 2020). Una volta raggiunto questo livello, è necessario mantenerlo con una dose giornaliera ridotta di 5 mg/giorno (Li, et al., 2022). La concentrazione di zinco nel sangue deve essere misurata mensilmente
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Ivermectina
Tumori di basso grado: Dose di 0,5 mg/kg, 3 volte a settimana (Guzzo et al., 2002).
Tumori di grado intermedio: Dose di 1 mg/kg, 3 volte a settimana (Guzzo et al., 2002).
Tumori di alto grado: Dose da 1 mg/kg/giorno (de Castro et al., 2020) a 2 mg/kg/giorno (Guzzo et al., 2002).
Tutte queste dosi sono state stabilite come tollerabili per l'uomo (Guzzo et al., 2002)
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Benzimidazoli e DON
Tumori di basso grado: Mebendazolo: dose di 200 mg/giorno (Dobrosotskaya, et al., 2011).
Tumori di grado intermedio: Mebendazolo: dose di 400 mg/giorno (Chai, et al., 2021) .
Tumori di alto grado: dose di Mebendazolo di 1.500 mg/giorno (Son, et al., 2020) o Fenbendazolo 1.000 mg 3 volte a settimana (Chiang, et al., 2021).
Tutte queste dosi sono state stabilite come tollerabili per l'uomo (Chai, et al., 2021; Chiang, et al., 2021; Son, et al., 2020). I benzimidazoli possono essere sostituiti o combinati con DON, somministrati senza tossicità; per via endovenosa o intramuscolare: da 0,2 a 0,6 mg/kg una volta al giorno; oppure per via orale: da 0,2 a 1,1 mg/kg una volta al giorno (Lemberg et al., 2018; Rais et al., 2022). I benzimidazoli sono molto più facili da ottenere rispetto al DON. Tuttavia, per i tumori metastatici, che dipendono fortemente dalla glutammina (Seyfried et al., 2020), si dovrebbe prendere in considerazione una combinazione di DON e benzimidazoli (Mukherjee et al., 2023)
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Interventi dietetici
Tutti i gradi di cancro: Dieta chetogenica (dieta a basso contenuto di carboidrati e ad alto contenuto di grassi, da 900 a 1500 kcal/giorno) (Weber et al., 2020).
La terapia metabolica chetonica consiste in circa il 60-80% di grassi, il 15-25% di proteine e il 5-10% di carboidrati fibrosi. Un'adeguata idratazione e pasti chetogenici a base di alimenti integrali monocomponenti sono necessari per raggiungere un indice glucosio-chetoni (GKI) pari o inferiore a 2,0 (Meidenbauer et al., 2015; Seyfried, Shivane et al., 2021). Il GKI dovrebbe essere misurato 2-3 ore dopo i pasti, due volte al giorno se possibile (Meidenbauer et al., 2015; Seyfried, Shivane et al., 2021).
Tumori di grado intermedio e alto: Nei tumori in stadio avanzato, la dieta chetogenica dovrebbe essere associata a un digiuno idrico da 3 a 7 giorni consecutivi (Phillips et al., 2022; Arora et al., 2023). Il digiuno idrico dovrebbe essere ripetuto più volte (circa ogni 3-4 settimane) durante tutto il trattamento (Nencioni et al., 2018), ma deve essere intrapreso con cautela nei soggetti che assumono determinati farmaci e in quelli con un BMI inferiore a 20, per prevenire la perdita di massa magra. Per i pazienti che non possono digiunare, si può utilizzare la dieta mima-digiuno (da 300 a 1.100 kcal/giorno di brodi, zuppe, succhi di frutta, barrette di frutta secca e tisane) (Nencioni et al., 2018)
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Terapie aggiuntive
Tutti i gradi di cancro: Attività fisica moderata, 3 volte a settimana. Aumento della frequenza cardiaca e respiratoria per un periodo da 45 a 75 minuti (Bull et al., 2020) con attività come ciclismo, corsa, nuoto, ecc.
Tumori di grado intermedio e alto o individui che non sono in grado di svolgere attività fisica: Terapia con ossigeno iperbarico, da 1,5 a 2,5 ATA per 45-60 minuti 2-3 volte a settimana (Gonzalez et al., 2018; Poff et al., 2015).
Il protocollo dovrebbe essere seguito per una durata media di 12 settimane, indipendentemente dal tipo di tumore. L'analisi delle interazioni tra ciascuna delle molecole non ha rivelato controindicazioni alla combinazione di queste sostanze (ANSM, 2023; CRAT, 2024; Lemberg, et al., 2018; Vidal, 2024). Il dosaggio e la durata del trattamento possono essere adattati dal medico in base al singolo paziente, alla sua capacità di ottenere le varie molecole e ai risultati del trattamento. Il medico potrebbe valutare l'adattamento del protocollo per includere molecole aggiuntive per ripristinare la salute. Questi possono includere: vitamina K2 (Xv, et al., 2018), vitamina E (Abraham, et al., 2019), coenzima Q10 (Liaghat, et al., 2024), blu di metilene (da Veiga Moreira, et al., 2024), niacinamide (Yousef, et al., 2022), riboflavina (Suwannasom, et al., 2020), artemisinina + acido 5-aminolevulinico (per causare accumulo di porfirina) (Adapa, et al., 2024), melatonina (Mocayar, et al., 2020), NADH (Medjdoub, et al., 2016) e magnesio (Ashique, et al., 2023), come esempi. Tuttavia, i dosaggi di antiossidanti dovrebbero essere evitati.
Questo effetto additivo e sinergico di questa combinazione di ortomolecole, farmaci e terapie aggiuntive agisce sul complesso MSCC aumentando l'attività della fosforilazione ossidativa (OxPhos) nei mitocondri sani, offrendo un'azione protettiva a queste cellule. Tuttavia, nelle cellule tumorali, sia CSC che non-CSC, l'effetto pro-ossidante della combinazione induce l'apoptosi. Inoltre, questo protocollo agisce specificamente sui substrati fermentabili, sulle CSC e sui macrofagi, e quindi sulle metastasi. In sintesi, questi sono i punti chiave del complesso MSCC. Pertanto, è necessario condurre studi comparativi sia su animali che su esseri umani per valutare l'efficacia e la sicurezza di questo protocollo ibrido rispetto alle terapie standard.
Conclusione
La connessione tra mitocondri e cellule staminali potrebbe rappresentare un elemento chiave nell'approccio terapeutico al cancro. Alla luce delle conoscenze attuali, abbiamo selezionato e proposto l'utilizzo di specifiche ortomolecole, farmaci e altre terapie per il loro potenziale di riattivare l'attività della fosforilazione ossidativa cellulare e di agire sulle cellule staminali tumorali, sulla glicolisi e sulla glutaminolisi. Queste terapie mirano anche a contrastare le metastasi create dall'ibridazione di fusione tra cellule staminali tumorali e macrofagi. Numerosi esperimenti su cellule, animali e sull'uomo supportano il ruolo del targeting della connessione tra mitocondri e cellule staminali tumorali sia nella prevenzione che nel trattamento del cancro.
Conflitti di interesse
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.
Riconoscimento
Questo manoscritto è dedicato alla memoria del nostro collega e amico Dr. Michael J. Gonzalez. Ha lasciato un segno indelebile nella medicina ortomolecolare e ci impegneremo a onorarlo attraverso la pubblicazione di quello che sarà uno dei suoi ultimi contributi.
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Volume 39, Numero 3, 2024
Il protocollo nutrizionale GAPS: una soluzione efficiente per risolvere la sindrome da enterocolite indotta da proteine alimentari e la proctocolite allergica indotta da proteine alimentari
Prendere di mira la connessione mitocondriale-cellule staminali nel trattamento del cancro: un protocollo ortomolecolare ibrido
Una revisione della medicina ortomolecolare nel trattamento delle infezioni parassitarie umane
In memoria: Michael J. Gonzalez
In Memoriam: Bruce N. Ames
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