Oltre alla salute del cervello (circolazione vitale e minima infiammazione o cellule intrappolate nella risposta di pericolo cellulare) strettamente legata al sonno, entrambi sono anche strettamente legati alla salute mentale, alla cognizione e alla memoria. Pertanto, ho ricevuto alcune storie di miglioramento della memoria 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 come queste:
MWD, la tua combinazione di prodotti è davvero trasformativa. Ora prepariamo la nostra formula per il potenziale zeta e abbiamo notato risultati tangibili in poco tempo; è diventata una routine quotidiana. Abbiamo anche integrato il DMSO (per uso topico) e siamo rimasti stupiti dalla sua capacità di riparare e guarire (e sì, abbiamo notato anche i sogni lucidi!). Questi due elementi sono alla base del nostro kit di pronto soccorso che portiamo sempre con noi. Grazie per aver condiviso queste conoscenze. Inavvertitamente, dopo il Covid abbiamo iniziato a "studiare", leggendo e ascoltando una grande quantità di informazioni, e spesso ci addormentavamo. Questo articolo spiega perché a sessant'anni riusciamo a memorizzare così tante informazioni rispetto a quando eravamo più giovani .
Sono un medico di famiglia a cui è stata diagnosticata una lieve compromissione cognitiva (MCI) dal reparto di neurologia del Massachusetts General Hospital. Ho reagito migliorando la mia alimentazione, facendo esercizio fisico quotidianamente e assumendo diversi integratori, tra cui il DMSO per via orale ogni giorno. Ora la mia memoria è migliore di quanto non fosse decenni fa.
Tantissimi benefici , e la gente se n'è accorta... La memoria ora è incredibilmente buona.
Si ritiene generalmente che il DMSO da solo abbia un impatto minimo in questo contesto (ad esempio, un articolo affermava: " In tutti gli esperimenti, il dimetilsolfossido (DMSO) è stato utilizzato come veicolo, poiché non ha effetti significativi sull'apprendimento e sulla memoria di evitamento passivo "), quindi esistono diversi studi in cui il DMSO ha facilitato l'azione di un altro agente che migliora la memoria.
Di seguito sono riportati alcuni studi che hanno combinato un agente terapeutico con il DMSO per migliorare l'apprendimento e la memoria:
In tre diversi studi sui ratti, la pemolina (Pm) o la pemolina di magnesio (MgPm) sono state disciolte in DMSO per influenzare la memoria e l'apprendimento. In uno studio, in cui i ratti sono stati valutati in base al numero di prove necessarie per apprendere un labirinto complesso, rispetto a una soluzione salina di controllo, sono state osservate le seguenti riduzioni: solo DMSO (11,1%), Pm (25,3%), MgPm a basso dosaggio (32,5%), MgPm ad alto dosaggio (44,6%), mentre l'amfetamina ha peggiorato l'apprendimento del 14,5%. 1 , 2 In un secondo studio , la MgPm (sia a basso che ad alto dosaggio) disciolta in DMSO ha completamente impedito l'amnesia retrograda indotta da shock elettroconvulsivo (ECS). Infine, un terzo studio ha rilevato che questi agenti non hanno migliorato l'apprendimento per inversione (la capacità di aggiornare cognitivamente un'abitudine radicata quando cambia la regola della ricompensa).
Nota: è stato anche dimostrato che il DMSO aumenta il trasporto della pemolina nel cervello.
Altri agenti che migliorano l'apprendimento o la memoria in animali altrimenti sani o anziani includono il pregnenolone ⬖ (che ha migliorato l'apprendimento spaziale e ha aumentato l'espressione della colina acetiltransferasi nei ratti anziani), la capsaicina ⬖ (che ha migliorato l'acquisizione e la ritenzione e ha attenuato gli effetti negativi di un agonista CB1/CB2 sull'apprendimento), la rapamicina (che ha migliorato il riconoscimento di oggetti nuovi e la memoria di lavoro spaziale nei topi di mezza età proteggendo al contempo i neuroni ippocampali), il testosterone (che ha quasi raddoppiato la densità delle spine dendritiche ippocampali tramite la segnalazione ERK/MAPK e ha ripristinato la memoria spaziale nei ratti gonadectomizzati), 1 , 2 il nandrolone (che ha migliorato l'apprendimento spaziale e la potenziamento a lungo termine nei ratti adolescenti) e il DHEA intracerebroventricolare ⬖ (che ha migliorato la ritenzione della memoria e ha prevenuto l'amnesia). La datumetina ha modulato la segnalazione del recettore NMDA nell'ippocampo e nella corteccia prefrontale, aumentando la fosforilazione del CREB e l'espressione del BDNF, mentre l'estratto di sommacco ha migliorato l'apprendimento di evitamento passivo e la ritenzione della memoria. In C. elegans , un disaccoppiante mitocondriale ha preservato i neuroni meccanocettori, la memoria a breve termine e prolungato la durata della vita. L'aniracetam e l'1-BCP hanno invertito i deficit della memoria di lavoro indotti dalla pirilamina e ripristinato la potenza theta dell'ippocampo.
Questi agenti terapeutici (in DMSO) hanno mostrato forti effetti protettivi contro il deterioramento della memoria in una varietà di modelli di lesione. In seguito a ictus, il 4-metilumbelliferone ha ridotto il volume dell'infarto e migliorato l'apprendimento e la memoria mediante la down-regolazione di HAS1/HAS2, la modulazione delle citochine infiammatorie e la riduzione dello stress ossidativo. Nei ratti anziani, il pioglitazone ha migliorato l'apprendimento e la memoria riducendo lo stress ossidativo e aumentando gli enzimi antiossidanti nell'ippocampo e nella corteccia. Nei ratti modello di malattia di Alzheimer, la quercetina orale ha migliorato significativamente l'apprendimento spaziale e la memoria, riducendo al contempo lo stress ossidativo ippocampale e il danno neuronale. Gli agonisti del recettore 5-HT2A hanno protetto le memorie a lungo termine dall'essere compromesse da nuove memorie formate poco dopo. Nei ratti ovariectomizzati, modello di perdita ormonale, un agonista dell'ERβ ha invertito i deficit di apprendimento spaziale e di memoria di riferimento, insieme alle alterazioni della densità delle spine dendritiche e dell'integrità strutturale sinaptica, mentre la supplementazione di estrogeni ha parzialmente ripristinato l'apprendimento spaziale e aumentato significativamente l'espressione di CD147 (una proteina neuroprotettiva coinvolta nella funzione sinaptica e nella rimozione dell'amiloide-β). Ulteriori agenti protettivi contro il deterioramento della memoria includono Artemisia absinthium ⬖ (che ha invertito i deficit indotti dalla scopolamina e contrastato lo stress ossidativo), un agonista dei cannabinoidi (che ha prevenuto il deterioramento della memoria spaziale indotto dalla scopolamina), un antagonista selettivo del CB1 (che ha migliorato il consolidamento della memoria associativa avversiva) e 7,8-diidrossiflavone ⬖ (che ha ripristinato l'apprendimento spaziale nei ratti sottoposti a stress da separazione materna).
Nota: negli studi dettagliati in altre parti di questo articolo, sono stati dimostrati miglioramenti della memoria e dell'apprendimento anche da agenti combinati con DMSO in una vasta gamma di modelli di lesione, tra cui ipoperfusione cerebrale cronica ( fruttosio 1,6-difosfato ⬖ ), costrizione cronica e stress psicologico ( necrostatina-1 , flupirtina e retigabina ), privazione del sonno ( quercetina ⬖ e almorexant ), encefalopatia associata alla sepsi ( un inibitore di LRRK2 ), neurotossicità del manganese ( para-aminosalicilato di sodio ), esposizione all'anestesia durante la gravidanza ( acido suberoilanilide idrossamico ), ipertiroidismo ( agonisti dei recettori AMPA e NMDA ) e blocco del recettore NMDA che modella la disfunzione glutamatergica ( Ptychopetalum olacoides ⬖ ), rafforzando collettivamente che i benefici cognitivi delle terapie somministrate con DMSO si estendono praticamente a ogni categoria di insulto neurologico che compromette memoria.
Infine, in uno studio che ha dimostrato come la compromissione del drenaggio linfatico durale (meningeo) alteri la memoria di lavoro spaziale e la coerenza interemisferica, sei settimane di iniezioni giornaliere di DMSO non hanno avuto effetti negativi sulla memoria.
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Si ritiene generalmente che il DMSO da solo abbia un impatto minimo in questo contesto (ad esempio, un articolo affermava: " In tutti gli esperimenti, il dimetilsolfossido (DMSO) è stato utilizzato come veicolo, poiché non ha effetti significativi sull'apprendimento e sulla memoria di evitamento passivo "), quindi esistono diversi studi in cui il DMSO ha facilitato l'azione di un altro agente che migliora la memoria.
Di seguito sono riportati alcuni studi che hanno combinato un agente terapeutico con il DMSO per migliorare l'apprendimento e la memoria:
In tre diversi studi sui ratti, la pemolina (Pm) o la pemolina di magnesio (MgPm) sono state disciolte in DMSO per influenzare la memoria e l'apprendimento. In uno studio, in cui i ratti sono stati valutati in base al numero di prove necessarie per apprendere un labirinto complesso, rispetto a una soluzione salina di controllo, sono state osservate le seguenti riduzioni: solo DMSO (11,1%), Pm (25,3%), MgPm a basso dosaggio (32,5%), MgPm ad alto dosaggio (44,6%), mentre l'amfetamina ha peggiorato l'apprendimento del 14,5%. 1 , 2 In un secondo studio , la MgPm (sia a basso che ad alto dosaggio) disciolta in DMSO ha completamente impedito l'amnesia retrograda indotta da shock elettroconvulsivo (ECS). Infine, un terzo studio ha rilevato che questi agenti non hanno migliorato l'apprendimento per inversione (la capacità di aggiornare cognitivamente un'abitudine radicata quando cambia la regola della ricompensa).
Nota: è stato anche dimostrato che il DMSO aumenta il trasporto della pemolina nel cervello.
Altri agenti che migliorano l'apprendimento o la memoria in animali altrimenti sani o anziani includono il pregnenolone ⬖ (che ha migliorato l'apprendimento spaziale e ha aumentato l'espressione della colina acetiltransferasi nei ratti anziani), la capsaicina ⬖ (che ha migliorato l'acquisizione e la ritenzione e ha attenuato gli effetti negativi di un agonista CB1/CB2 sull'apprendimento), la rapamicina (che ha migliorato il riconoscimento di oggetti nuovi e la memoria di lavoro spaziale nei topi di mezza età proteggendo al contempo i neuroni ippocampali), il testosterone (che ha quasi raddoppiato la densità delle spine dendritiche ippocampali tramite la segnalazione ERK/MAPK e ha ripristinato la memoria spaziale nei ratti gonadectomizzati), 1 , 2 il nandrolone (che ha migliorato l'apprendimento spaziale e la potenziamento a lungo termine nei ratti adolescenti) e il DHEA intracerebroventricolare ⬖ (che ha migliorato la ritenzione della memoria e ha prevenuto l'amnesia). La datumetina ha modulato la segnalazione del recettore NMDA nell'ippocampo e nella corteccia prefrontale, aumentando la fosforilazione del CREB e l'espressione del BDNF, mentre l'estratto di sommacco ha migliorato l'apprendimento di evitamento passivo e la ritenzione della memoria. In C. elegans , un disaccoppiante mitocondriale ha preservato i neuroni meccanocettori, la memoria a breve termine e prolungato la durata della vita. L'aniracetam e l'1-BCP hanno invertito i deficit della memoria di lavoro indotti dalla pirilamina e ripristinato la potenza theta dell'ippocampo.
Questi agenti terapeutici (in DMSO) hanno mostrato forti effetti protettivi contro il deterioramento della memoria in una varietà di modelli di lesione. In seguito a ictus, il 4-metilumbelliferone ha ridotto il volume dell'infarto e migliorato l'apprendimento e la memoria mediante la down-regolazione di HAS1/HAS2, la modulazione delle citochine infiammatorie e la riduzione dello stress ossidativo. Nei ratti anziani, il pioglitazone ha migliorato l'apprendimento e la memoria riducendo lo stress ossidativo e aumentando gli enzimi antiossidanti nell'ippocampo e nella corteccia. Nei ratti modello di malattia di Alzheimer, la quercetina orale ha migliorato significativamente l'apprendimento spaziale e la memoria, riducendo al contempo lo stress ossidativo ippocampale e il danno neuronale. Gli agonisti del recettore 5-HT2A hanno protetto le memorie a lungo termine dall'essere compromesse da nuove memorie formate poco dopo. Nei ratti ovariectomizzati, modello di perdita ormonale, un agonista dell'ERβ ha invertito i deficit di apprendimento spaziale e di memoria di riferimento, insieme alle alterazioni della densità delle spine dendritiche e dell'integrità strutturale sinaptica, mentre la supplementazione di estrogeni ha parzialmente ripristinato l'apprendimento spaziale e aumentato significativamente l'espressione di CD147 (una proteina neuroprotettiva coinvolta nella funzione sinaptica e nella rimozione dell'amiloide-β). Ulteriori agenti protettivi contro il deterioramento della memoria includono Artemisia absinthium ⬖ (che ha invertito i deficit indotti dalla scopolamina e contrastato lo stress ossidativo), un agonista dei cannabinoidi (che ha prevenuto il deterioramento della memoria spaziale indotto dalla scopolamina), un antagonista selettivo del CB1 (che ha migliorato il consolidamento della memoria associativa avversiva) e 7,8-diidrossiflavone ⬖ (che ha ripristinato l'apprendimento spaziale nei ratti sottoposti a stress da separazione materna).
Nota: negli studi dettagliati in altre parti di questo articolo, sono stati dimostrati miglioramenti della memoria e dell'apprendimento anche da agenti combinati con DMSO in una vasta gamma di modelli di lesione, tra cui ipoperfusione cerebrale cronica ( fruttosio 1,6-difosfato ⬖ ), costrizione cronica e stress psicologico ( necrostatina-1 , flupirtina e retigabina ), privazione del sonno ( quercetina ⬖ e almorexant ), encefalopatia associata alla sepsi ( un inibitore di LRRK2 ), neurotossicità del manganese ( para-aminosalicilato di sodio ), esposizione all'anestesia durante la gravidanza ( acido suberoilanilide idrossamico ), ipertiroidismo ( agonisti dei recettori AMPA e NMDA ) e blocco del recettore NMDA che modella la disfunzione glutamatergica ( Ptychopetalum olacoides ⬖ ), rafforzando collettivamente che i benefici cognitivi delle terapie somministrate con DMSO si estendono praticamente a ogni categoria di insulto neurologico che compromette memoria.
Infine, in uno studio che ha dimostrato come la compromissione del drenaggio linfatico durale (meningeo) alteri la memoria di lavoro spaziale e la coerenza interemisferica, sei settimane di iniezioni giornaliere di DMSO non hanno avuto effetti negativi sulla memoria.
Disturbi del movimento
I disturbi del movimento comprendono condizioni caratterizzate da movimenti volontari o involontari anomali, tra cui tremori, atassia (perdita di coordinazione), distonia e spasticità muscolare. Molti derivano da disfunzioni del cervelletto, dei gangli della base o delle loro connessioni neurali, aree particolarmente sensibili alle alterazioni circolatorie e infiammatorie che il DMSO contrasta (ad esempio, si consideri il già citato studio sui topi Lurcher in cui il DMSO ha contrastato il danno cerebellare). Ad esempio:
In un modello ovino con carenza di rame , una singola iniezione sottocutanea di DMSO combinata con solfato di rame a metà gravidanza ha completamente prevenuto l'atassia enzootica (iperlordosi) negli agnelli (incidenza dello 0% contro il 60% nei controlli non trattati), con risultati paragonabili a dosi multiple di rame per via orale e suggerendo che il DMSO abbia migliorato l'apporto sistemico di rame in misura sufficiente a proteggere lo sviluppo neurologico fetale. In alcuni casi clinici veterinari, il DMSO per via endovenosa ha contribuito al recupero di una cavalla con atassia e deficit dei nervi cranici dovuti a osteoartropatia temporoioidea (stato neurologico quasi normale alla dimissione al quinto giorno), mentre in un puledro con abiotrofia cerebellare , il DMSO, nell'ambito di una terapia multi-farmaco, ha prodotto un miglioramento neurologico temporaneo prima che l'animale avesse una ricaduta a causa della natura progressiva della condizione genetica sottostante. In un altro cavallo , il DMSO è stato utilizzato per gestire la patologia vestibolare e la cecità sviluppatesi in seguito a una complicanza del catetere giugulare durante il recupero dall'anestesia.
Nei ratti, un antagonista della neurotensina (in DMSO) ha attenuato i movimenti di masticazione vuoti indotti da neurolettici (un modello di discinesia tardiva), supportando un ruolo della neurotensina nella sua patogenesi, mentre l'acido abscissico ⬖ (in DMSO) ha migliorato il tremore indotto da armalina e le prestazioni motorie.
Le testimonianze dei lettori suggeriscono che il DMSO può essere utile per diversi disturbi del movimento. Un lettore affetto da sindrome della persona rigida indotta da vaccino ha riferito che il DMSO topico al 100% è stato l'unico trattamento in grado di alleviare i costanti spasmi muscolari – che interessavano schiena, polpacci, piedi e torace – durante 22 mesi di dolore incontrollato, aggiungendo: "Lo porto sempre con me". Un lettore di 74 anni con tremore essenziale , fratture multiple della colonna vertebrale e del torace e tendinite avanzata ha attribuito al "DMSO, e solo al DMSO" il merito di avergli evitato di finire su una sedia a rotelle. Altri lettori hanno riportato miglioramenti nel tremore essenziale , nei tremori da danno da vaccino e in un tremore cervicale che ha risposto positivamente al DMSO topico.
Diversi lettori hanno inoltre riferito che l'applicazione topica di DMSO ha migliorato notevolmente la sindrome delle gambe senza riposo, consentendo in alcuni casi di interrompere l'assunzione di farmaci che assumevano da decenni.
Inoltre, diversi proprietari di cani hanno riferito che l'applicazione topica di DMSO sulle tempie o dietro le orecchie ha risolto rapidamente gli episodi vestibolari, ovvero eventi simili a ictus caratterizzati da disorientamento, tremore alle zampe e vomito. Uno di loro ha descritto una guarigione entro un'ora e ha continuato ad utilizzarlo a scopo preventivo ogni volta che i sintomi si ripresentavano, mentre un altro ha attribuito al DMSO (insieme al grounding) il merito di aver prolungato la vita del proprio cane anziano di un anno e mezzo. 1 , 2
Crisi epilettiche ed epilessia
L'epilessia è un disturbo neurologico caratterizzato da crisi epilettiche ricorrenti (improvvise scariche di attività elettrica anomala nel cervello che possono causare movimenti involontari), alterazione dello stato di coscienza e, nei casi più gravi, crisi prolungate che causano danni cerebrali permanenti o la morte. La capacità del DMSO di attraversare la barriera emato-encefalica, contrastare lo stress ossidativo, modulare i canali ionici e sopprimere la segnalazione eccitotossica del glutammato suggerisce che potrebbe essere utile nel trattamento dell'epilessia, sebbene, come descritto in dettaglio di seguito, i suoi effetti siano notevolmente dose-dipendenti.
Proprietà anticonvulsive
Diversi studi hanno esaminato direttamente gli effetti del DMSO sull'attività convulsiva, rivelando un modello bifasico coerente: dosi terapeutiche sopprimono le convulsioni, mentre dosi elevate possono provocarle. Nei ratti geneticamente predisposti all'epilessia, basse dosi di DMSO (1,65 mg/kg) hanno ridotto significativamente il numero e la durata totale delle scariche punta-onda, mentre dosi elevate (825-1651 mg/kg) le hanno aumentate significativamente, con effetti completamente reversibili (supportati dal fatto che concentrazioni più elevate di DMSO iniziano a bloccare le correnti di cloruro indotte dal GABA ). Allo stesso modo, quando il DMSO al 50% è stato iniettato nei ventricoli cerebrali (diluendosi a circa il 6% nel liquido cerebrospinale), non si è generata alcuna attività convulsiva nell'ora successiva, mentre il 75% e il 100% hanno creato un picco significativo nei potenziali evocati ippocampali dei topi.
In un diverso modello di epilessia del lobo temporale , il DMSO ad alte dosi (1651 mg/kg) ha prodotto significativi effetti anticonvulsivanti: prolungando la latenza di insorgenza delle crisi del 32%, accorciando la durata delle crisi del 34% e riducendo la durata della post-scarica del 45%; gli autori hanno attribuito questi effetti alla soppressione dell'afflusso di calcio mediato dai recettori glutamatergici NMDA/AMPA. Nei topi con epilessia cronica del lobo temporale , solo il DMSO al 100% (1651 mg/kg) ha ridotto il numero di crisi e la durata cumulativa (del 19-41% a seconda del sesso), mentre concentrazioni inferiori non hanno avuto alcun effetto; inoltre, il DMSO non ha alterato la soglia di convulsione acuta nei topi non epilettici, suggerendo che la sua azione anticonvulsivante sia specifica per il cervello affetto da epilessia cronica. Un altro studio ha confermato questo schema , rilevando che il DMSO al 10% ha ridotto significativamente l'attività epilettiforme indotta da PTZ, mentre il DMSO al 100% l'ha aumentata. Il DMSO ha inoltre innalzato la soglia convulsiva di circa il 9% nei confronti di due diversi agenti convulsivanti e ha prolungato la latenza alle convulsioni indotte dall'esposizione all'ossigeno iperbarico (riducendo così le convulsioni).
In contesti specifici, il DMSO ha dimostrato effetti protettivi mirati: ha parzialmente prevenuto le convulsioni indotte dall'acido 5-aminolevulinico (riducendone il numero e la durata), probabilmente attraverso la neutralizzazione dei radicali idrossilici, e il pretrattamento con DMSO ha dimostrato di prevenire le scariche epilettiformi indotte dal ferro, suggerendo un potenziale ruolo nella prevenzione dell'epilessia post-traumatica.
Nota: la risposta bifasica alla dose è un aspetto importante da considerare quando si utilizza il DMSO sia a scopo terapeutico che come veicolo di ricerca negli studi sull'epilessia. Diversi studi hanno documentato specificamente effetti proconvulsivanti: il DMSO ha prolungato le scariche epilettiche corticali post-sinaptiche nei ratti immaturi (più pronunciate negli animali più giovani), ha abbassato le soglie di convulsioni toniche in un modello PTZ e, in uno studio, persino lo 0,1% di DMSO ha accelerato il kindling indotto da PTZ e potenziato il danno neuronale ippocampale. Questi risultati sottolineano l'importanza della selezione della dose e di controlli appropriati con il veicolo nella ricerca sull'epilessia.
Inoltre, la capacità del DMSO di aprire la barriera emato-encefalica crea una proprietà a doppio taglio: quando gli aminoacidi eccitatori (L-aspartato o L-glutammato) sono stati somministrati perifericamente in DMSO, hanno indotto convulsioni che altrimenti non avrebbero causato, il che, pur rappresentando una questione di sicurezza, si è rivelato utile per studiare il coinvolgimento del recettore NMDA nei circuiti convulsivi e per dimostrare che l'amigdala stimolata svolge un ruolo critico nell'espressione delle convulsioni generalizzate. 1 , 2 , 3 , 4
Riduzione delle crisi epilettiche
Le prove cliniche più dirette dell'efficacia del DMSO nel ridurre le crisi epilettiche provengono da pazienti affetti da malattia di Niemann-Pick di tipo C (descritta in precedenza). Nei pazienti con NPC , il DMSO orale ha ridotto la frequenza delle crisi e migliorato i risultati dell'EEG. In particolare, in una bambina di 8 anni con frequenti crisi epilettiche e grave deterioramento psicomotorio, due anni di trattamento con DMSO orale hanno ridotto la frequenza delle crisi a sufficienza da consentire la sospensione graduale di un anticonvulsivante, hanno prodotto un marcato miglioramento dell'EEG (con normalizzazione delle onde theta e della morfologia dei fusi del sonno) e hanno arrestato la progressione dell'atrofia corticale.
In medicina veterinaria, il DMSO per via endovenosa è stato utilizzato come parte di una gestione multimodale delle convulsioni. In un cavallo che ha sviluppato convulsioni in seguito a un intervento chirurgico, il DMSO al 10% per via endovenosa (1 g/kg due volte al giorno per quattro giorni) – somministrato per le sue proprietà di eliminazione dei radicali liberi e di inibizione del trombossano per mantenere l'afflusso di sangue cerebrale – ha contribuito alla cessazione delle convulsioni entro il terzo giorno e a un esito soddisfacente a lungo termine. In un puledro di 2 giorni con asfissia perinatale che presentava convulsioni, edema cerebrale e insufficienza renale acuta, il DMSO per via endovenosa ha contribuito a una marcata risoluzione dell'edema cerebrale e al completo recupero neurologico entro il dodicesimo giorno. In un puledro di 3 giorni con convulsioni e atassia secondarie a squilibri elettrolitici dovuti a rottura della vescica, il DMSO per via endovenosa è stato incluso nella terapia di supporto che ha risolto i segni neurologici in pochi giorni.
Infine, come già accennato , un cane che aveva sviluppato convulsioni a causa dell'idrocefalo ha visto un miglioramento delle convulsioni in seguito alla somministrazione endovenosa di DMSO.
Studi combinati
Numerosi agenti, combinati con il DMSO, hanno dimostrato effetti anticonvulsivanti o neuroprotettivi in modelli di convulsioni.
Tra coloro che riducono direttamente la gravità delle crisi epilettiche, la glibenclamide ha prodotto gli effetti maggiori: in seguito allo stato epilettico, ha ridotto significativamente l'edema cerebrale, il danno alla barriera emato-encefalica e la perdita neuronale, più che raddoppiando la sopravvivenza a 28 giorni (47,8% contro 22,2%). Il resveratrolo ⬖ ha prolungato la latenza delle crisi, ridotto la durata delle crisi, ridotto il marcatore di danno cerebrale S100B nel liquido cerebrospinale e nel siero, protetto i neuroni CA1 e CA3 dell'ippocampo e migliorato l'apprendimento spaziale e la memoria nei ratti kindled da PTZ. 1 , 2 Il resveratrolo ⬖ ha anche protetto dalle convulsioni indotte dall'ossigeno iperbarico. La quercetina ⬖ (10-20 mg/kg) ha prolungato significativamente l'insorgenza delle crisi, ridotto la gravità e accorciato la durata delle crisi generalizzate nelle crisi indotte da PTZ, sebbene dosi più elevate (40 mg/kg) abbiano perso efficacia e in un modello di picrotossina abbiano paradossalmente accorciato l'insorgenza delle crisi. La combinazione di palmitoiletanolamide (PEA) e neurosteroide ganaxolone in DMSO ha notevolmente amplificato la soppressione delle crisi epilettiche ed eliminato la mortalità, mentre la PEA da sola non ha mostrato alcuna efficacia in quel modello (sebbene abbia mostrato attività anticonvulsivante nelle crisi epilettiche amigdaloidee indotte da kindling). 1 , 2 Il montelukast ha potenziato sinergicamente l'effetto anticonvulsivante del fenobarbital (quando entrambi erano disciolti in DMSO), abbassando la dose efficace e riducendo la sedazione indotta dal fenobarbital. Il ruxolitinib ha abbreviato la durata delle crisi epilettiche, ridotto la frequenza delle crisi per 4 settimane e migliorato la memoria. Un inibitore della p38MAPK ha prolungato la latenza delle crisi del 45% e dimezzato la frequenza delle crisi. Un antagonista del recettore 5-HT6 ha ridotto la frequenza delle crisi ricorrenti spontanee, aumentato l'espressione del canale del potassio protettivo (KCNQ2/3) e, in combinazione con inibitori di ERK1/2 o Fyn, ha invertito la germinazione aberrante delle fibre muscose che perpetua l'epilessia cronica. 1 , 2 Il triptolide ⬖ ha inibito l'epilessia nei topi migliorando l'inibizione GABAergica dell'ippocampo e riducendo i livelli di IL-1β.
Il carvedilolo ha soppresso l'attività convulsiva spontanea nelle sezioni di ippocampo di topi modello di Alzheimer, una scoperta con implicazioni per la predisposizione alle crisi epilettiche frequentemente osservata in questa malattia.
In uno screening ad alta produttività di 343 oli essenziali utilizzando un modello di epilessia indotta da PTZ nel pesce zebra, 52 hanno dimostrato attività antiepilettica, con 15 (tra cui gli oli di patchouli ⬖ e cannella ⬖ ) che hanno mostrato una potenza di gran lunga superiore a quella della fenitoina. L'acido maslinico , ⬖ identificato tramite profilazione computazionale dell'espressione genica, ha mostrato una significativa attività antiepilettica nello stesso modello e ha inibito selettivamente i sottotipi di canali del sodio voltaggio-dipendenti Nav1.2 e Nav1.7.
Molti agenti combinati con DMSO hanno anche protetto dal danno neuronale che segue lo stato epilettico. L'inibitore della divisione mitocondriale 1 (Mdivi-1) ha ripetutamente ridotto l'apoptosi neuronale e lo stress ossidativo in diversi studi, in alcuni casi aumentando anche la latenza delle crisi, diminuendo la frequenza delle crisi e migliorando la cognizione post-crisi. 1 , 2 , 3 , 4 , 5 L'eritropoietina umana ricombinante ha protetto i neuroni dell'ippocampo tramite la segnalazione anti-apoptotica PI3K/Akt in diversi modelli di crisi. 1 , 2 L'acido ganoderico ⬖ ha ridotto il danno ippocampale attraverso molteplici vie (riduzione della caspasi-3, modulazione di CaSR/JNK/P38 e miglioramento della densità delle spine dendritiche e della memoria spaziale). 1 , 2 , 3 Il salidroside ⬖ ha aumentato in modo dose-dipendente la latenza delle crisi, potenziato le difese antiossidanti e ridotto l'apoptosi mediata dallo stress del reticolo endoplasmatico. Gastrodin ⬖ ha ridotto la gravità delle crisi epilettiche, protetto i neuroni dell'ippocampo, aumentato l'espressione del recettore GABAA e regolato l'autofagia post-stato epilettico. 1 , 2 Rolipram ha recuperato i deficit cognitivi, la potenziamento a lungo termine dell'ippocampo e la fosforilazione di CREB nei ratti immaturi dopo lo stato epilettico. Curcumina ⬖ ha diminuito la germinazione aberrante delle fibre muscose attraverso la modulazione di miR-134/LIMK1. Gli inibitori di ERK1/2 e p38 MAPK hanno ridotto i marcatori infiammatori, l'espressione delle chemochine e l'attivazione microgliale nell'ippocampo di ratti immaturi con epilessia indotta da acido kainico.
Altri agenti che mostrano effetti neuroprotettivi nei modelli di stato epilettico includono l'acido glicirrizico ⬖ (autofagia mitocondriale potenziata e difese antiossidanti nei ratti con epilessia giovanile), la glicirrizina ⬖ (HMGB1/p38MAPK ridotto nell'ippocampo), un inibitore di Omi/HtrA2 (ucf-101; XIAP e HAX-1 anti-apoptotici aumentati), il levetiracetam (stress ossidativo e caspasi-3 ridotti in modo dose-dipendente nei topi epilettici della prole), un inibitore della caspasi-12 , l'olomoucina (un inibitore di CDK che ha ridotto la neuroinfiammazione e l'apoptosi), il 2-metossiestradiolo (tramite soppressione di HIF-1α), un inibitore di CaMKII , l'onokiolo , ⬖ un donatore di solfuro di idrogeno (tramite PI3K/Akt), un inibitore di IRAK1/4 , un inibitore degli esosomi (che ha prolungato la latenza delle crisi epilettiche riducendo le alterazioni della permeabilità della barriera emato-encefalica), un inibitore di eEF2K che ha ripristinato l'espressione di AMPKα1 e migliorato la funzione mitocondriale, la cognizione e il comportamento sociale nei topi epilettici cronici, e un inibitore di PARP-1 (DPQ) che ha ridotto l'apoptosi neuronale e attivato la via di sopravvivenza PI3K/Akt-SIRT1.
È interessante notare che l'attivazione del GPER-1 (il recettore degli estrogeni accoppiato alla proteina G) con G1 ha migliorato l'apprendimento spaziale, la memoria e ridotto la germinazione delle fibre muscose nei ratti epilettici cronici, tuttavia l'attivazione dello stesso recettore con G-1 o estradiolo ha aumentato la suscettibilità alle crisi acute e i livelli di ossido nitrico nella corteccia e nell'ippocampo durante il kindling con PTZ, suggerendo che gli effetti mediati dagli estrogeni sull'epilessia differiscono tra la generazione di crisi acute e il recupero cronico post-epilettico.
I composti naturali che dimostrano effetti anticonvulsivanti nei modelli di pesce zebra o roditori includono vitexina ⬖ (paragonabile al diazepam), sesamina ⬖ (tramite PI3K/Akt), onopordia ⬖ (tramite la via dell'ossido nitrico/nNOS), linalolo ⬖ e trans-nerolidolo ⬖ (con il nerolidolo ⬖ che mostra un'efficacia superiore), la combinazione di acido ursolico ⬖ con acido caprilico, ⬖ estratto di Lippia sidoides ⬖ (paragonabile al diazepam), polifenoli del nocciolo d'oliva ⬖ (che proteggono dalla neurotossicità indotta dall'acido kainico), un derivato triptaminico della securinina ⬖ (con proprietà antiossidanti , chelanti e anticonvulsivanti), ε-viniferina ⬖ (che inibisce l'attivazione dell'inflammasoma NLRC4 negli astrociti), timochinone ⬖ e progabide (che sopprimeva specificamente la fase tonica delle crisi epilettiche). La lamotrigina combinata con anakinra ha parzialmente normalizzato i disturbi psiconeurologici (ansia, attività locomotoria, comportamento sociale) nei ratti epilettici cronici, suggerendo che la loro combinazione affronta sia il controllo delle crisi epilettiche che le comorbilità comportamentali.
La rapamicina combinata con il pitolisant ha migliorato significativamente l'ansia (2,7 volte nel test del labirinto) e la depressione (miglioramento del 37,5% nel test del nuoto) nei ratti epilettici indotti da PTZ, evidenziando che gli agenti somministrati tramite DMSO possono affrontare le comorbilità psichiatriche che spesso accompagnano l'epilessia.
Nei modelli di tossicità da stimolanti , l'MK-801 disciolto in DMSO ha eliminato le scariche post-EEG e le convulsioni indotte da cocaina, anfetamina e metanfetamina; tuttavia, è importante notare che l'eliminazione delle convulsioni non ha impedito la morte causata da metanfetamina o cocaina, dimostrando che i meccanismi di tossicità indipendenti dalle convulsioni sono alla base della letalità degli stimolanti.
Nota: il CBD ⬖ in DMSO ha bloccato i canali del sodio voltaggio-dipendenti e ha dimostrato effetti anticonvulsivanti in un modello PTZ, mentre il cannabigerolo ha prodotto un blocco comparabile dei canali del sodio ma non ha avuto alcun effetto anticonvulsivante, indicando che l'inibizione dei canali del sodio da sola non conferisce protezione dalle convulsioni. Il 3-carene ⬖ ha modulato l'attività cerebrale a riposo ma non ha ridotto l'attività epilettiforme. La retigabina , nonostante sia un farmaco antiepilettico consolidato, ha paradossalmente aumentato il numero e la durata delle scariche punta-onda nei ratti WAG/Rij anziani, rivelando effetti pro-epilettici età-dipendenti dall'attivazione dei canali del potassio neuronali. Due estratti derivati da piante (Searsia dentata ⬖ e Searsia pyroides ⬖ ) hanno inibito le correnti del recettore NMDA e ridotto l'afflusso di calcio intracellulare, supportando il loro uso tradizionale per l'epilessia.
Interazioni tra DMSO e farmaci antiepilettici
Diversi risultati sono rilevanti per l'utilizzo del DMSO in combinazione con i farmaci antiepilettici convenzionali. Il DMSO è stato utilizzato in sicurezza come veicolo per il diazepam in studi sul trattamento delle crisi epilettiche. I farmaci antiepilettici carbamazepina e lamotrigina disciolti in DMSO non hanno mostrato interazioni preoccupanti sul tessuto riproduttivo umano, suggerendo la compatibilità durante la gravidanza. Uno studio farmacologico ha dimostrato interazioni molecolari favorevoli tra levetiracetam e miscele di DMSO e acqua, supportando la potenziale utilità del DMSO nella formulazione di farmaci antiepilettici. Gli antiepilettici stabilizzatori dell'umore (zonisamide, carbamazepina, valproato) disciolti in DMSO hanno potenziato i sistemi monoaminergici e acetilcolinergici nello striato e nell'ippocampo a dosi terapeutiche, mentre li hanno ridotti a dosi sovraterapeutiche: un modello bifasico che potrebbe in parte spiegare sia i loro effetti terapeutici sia alcuni effetti collaterali. Il DMSO combinato con l'etosuccimide può aumentare sinergicamente i livelli di epinefrina cerebrale, poiché il DMSO da solo può stimolare il sistema nervoso centrale e aumentare le catecolamine, potenzialmente amplificando le modifiche dei neurotrasmettitori prodotte dall'antiepilettico. Il mentolo ⬖ disciolto in DMSO ha dimostrato effetti anticonvulsivanti dose-dipendenti, con 400 mg/kg che riducono significativamente l'attività convulsiva al di sotto dei livelli di controllo, contrastando al contempo l'influenza proconvulsivante del DMSO ad alta concentrazione, suggerendo che il mentolo ⬖ potrebbe essere un utile coadiuvante quando il DMSO viene utilizzato come veicolo per farmaci antiepilettici.
Nota: diversi studi hanno confermato che il DMSO a concentrazioni veicolari non ha avuto alcun effetto indipendente sui parametri delle convulsioni, supportandone la sicurezza come solvente a dosi appropriate. 1 , 2, 3 Uno studio che ha utilizzato la spettroscopia di risonanza di spin elettronico basata sul DMSO ha dimostrato che le convulsioni inducono un rapido accumulo di ascorbato (un antiossidante) nell'ippocampo in parallelo con la progressione delle convulsioni, probabilmente come risposta all'eccessiva produzione di radicali liberi durante l'eccitotossicità, fornendo un supporto meccanicistico al motivo per cui gli antiossidanti come il DMSO possono essere neuroprotettivi nel contesto delle convulsioni.
Encefalite
Oltre ad attenuare l'encefalomielite autoimmune sperimentale, il DMSO attenua anche l'infiammazione cerebrale scatenata da diverse fonti infettive.
Encefalite virale
Il DMSO per via intranasale, miscelato con una miscela di nucleasi, è stato utilizzato in pazienti umani per trattare la meningite e la meningoencefalite causate da infezioni respiratorie virali acute. 1 , 2
Numerosi studi hanno riportato l'uso del DMSO nei cavalli per il trattamento della mieloencefalopatia erpetica, ma non sono stati forniti dati a parte l'utilizzo di cicli di trattamento più lunghi con DMSO in caso di epidemie più gravi. 1 , 2 Nell'unico caso clinico che ho trovato, 500 mg/kg di DMSO per via endovenosa (somministrati ogni 24 ore a un cavallo ospedalizzato) hanno contribuito alla stabilizzazione dei deficit neurologici, al miglioramento clinico e infine alla completa guarigione.
Numerosi articoli hanno riportato l'uso del DMSO per il trattamento di casi sospetti di encefalomielite da virus del Nilo occidentale, 1 , 2 uno dei quali ha riportato casi da lievi a moderati completamente guariti dopo un protocollo antinfiammatorio che includeva il DMSO.
L'arctigenina ⬖ (un lignano vegetale disciolto in DMSO), somministrata per via intraperitoneale un giorno dopo l'infezione endovenosa, ha fornito una protezione completa ai topi da un'infezione altrimenti fatale da virus dell'encefalite giapponese (oltre a ridurre l'infiammazione cerebrale, lo stress ossidativo, la morte cellulare e le alterazioni comportamentali associate).
Nei topi con un'infezione virale da encefalomiocardite (EMCV) fatale al 100%, il DMSO intraperitoneale combinato con un derivato del DHEA ha ridotto la mortalità al 72,73%, ha ridotto notevolmente i sintomi neurologici (altrimenti gravi), ha prevenuto le lesioni infiammatorie cerebrali e ha diminuito la carica virale cerebrale. In un altro studio, il DMSO combinato con un inibitore della furina o un diverso derivato del DHEA ha mostrato una forte attività antivirale contro il virus Zika e il virus dell'encefalite giapponese in cellule umane e di zanzara.
Un inibitore della p38-MAPK disciolto in DMSO ha migliorato il tasso di sopravvivenza, ridotto i punteggi di paralisi, diminuito la carica virale nel muscolo scheletrico e ridotto le citochine infiammatorie nei topi neonati infetti da enterovirus 71.
Nei cani affetti da cimurro canino neurologico, il DMSO, da solo o in combinazione con ribavirina e prednisone, ha contribuito a mantenere livelli di emoglobina più elevati e a ridurre la gravità dell'anemia rispetto ai regimi terapeutici senza DMSO. In un altro studio simile , il DMSO ha potenziato sinergicamente l'efficacia del trattamento con ribavirina.
Encefalite parassitaria
La mieloencefalite protozoaria equina (EPM) è una malattia comune e grave nei cavalli, difficile da trattare a causa dello scarso assorbimento orale dei farmaci utilizzati. Uno studio del 2009 ha rilevato che sciogliere il ponazuril in DMSO anziché in acqua ne triplicava la biodisponibilità e ne migliorava la capacità di raggiungere il cervello, rivoluzionando potenzialmente la gestione dell'EPM. <sup> 1,2 </sup> In un altro studio, è stato anche riscontrato che il DMSO migliorava notevolmente l'assorbimento del toltrazuril (con conseguente biodisponibilità del toltrazuril somministrato per via orale pari al 56% di quella somministrata per via endovenosa). Nell'unico caso clinico che sono riuscito a reperire, una grave disfunzione neurologica da EPM inizialmente migliorava in seguito al trattamento con DMSO+ponazuril e alcune altre terapie, ma il cavallo anziano alla fine soccombeva alla malattia. Infine, un articolo veterinario del 2014 ha osservato che la combinazione di DMSO e ponazuril per via endovenosa rappresentava un trattamento valido per l'EPM.
Il Megazol, formulato come gel in DMSO e combinato con il melarsoprol, ha curato con successo la tripanosomiasi sperimentale del sistema nervoso centrale nei topi.
L'arctigenina ⬖ ha migliorato i comportamenti simil-depressivi nei topi infetti da Toxoplasma gondii, ha ridotto la neuroinfiammazione e ha ripristinato l'equilibrio dei neurotrasmettitori sopprimendo la via TLR4/NF-κB e la sovraespressione di IDO. Anche la sertralina ha inibito la proliferazione cerebrale di Toxoplasma gondii, ha ridotto la neuroinfiammazione (TNF-α, TRAF2, traslocazione nucleare di NF-κB p65) e ha protetto i neuroni sia in modelli in vitro che in vivo di infezione acuta da T. gondii. 1 , 2
Una rara complicazione delle infezioni da babesia nei cani è l'atassia cerebellare; in un caso in cui questa era accompagnata da cecità e tetraparesi, una dose di DMSO per via endovenosa, seguita da altri trattamenti, ha portato a una rapida guarigione.
È stato scoperto che due specie di Acanthamoeba (che possono causare infezioni oculari e, occasionalmente, encefalite) sono circa due volte più sensibili (e in un caso quattro volte più sensibili) all'olio dell'albero del tè ⬖ quando questo viene miscelato in DMSO. La crescita di un'altra ameba (utilizzata come modello per la letale ameba N. fowleri che infetta il cervello) è stata inibita da Torin-1 disciolto in DMSO.
Nota: un articolo di revisione che cita numerosi manuali di veterinaria degli anni '90 affermava che il DMSO era indicato in casi di encefalite virale e batterica, virus dell'herpes di tipo I e mielite dovuta a protozoi [parassiti].
Meningite batterica
Un articolo russo ha riportato che nei pazienti umani il DMSO ha migliorato l'efficacia dei protocolli di trattamento della meningite. 1 , 2
In un puledro con sospetta meningite batterica , il DMSO per via endovenosa è stato incluso come parte di una terapia di supporto intensiva per le sue proprietà antinfiammatorie, analgesiche, neuroprotettive e di eliminazione dei radicali liberi. Il puledro ha mostrato un miglioramento clinico (recupero del riflesso di suzione e dell'assunzione di latte) entro il 7°-8° giorno, momento in cui il DMSO è stato interrotto.
Encefalopatia associata a sepsi
Quando le infezioni raggiungono la circolazione sanguigna, possono spesso scatenare la sepsi, una cascata infiammatoria potenzialmente letale. Poiché una tossina presente in molti batteri (LPS) può innescare la sepsi, questa condizione viene spesso studiata negli animali mediante l'iniezione di LPS.
Poiché uno degli organi danneggiati dalla sepsi è il cervello (ad esempio, la forma di encefalopatia di gran lunga più comune nei pazienti in condizioni critiche è l'encefalopatia settica), numerosi studi hanno valutato come alcuni agenti proteggano il sistema nervoso dalla sepsi, come ad esempio uno studio condotto su pecore in cui il DMSO somministrato per via endovenosa ha ridotto significativamente i segni clinici della sepsi e i livelli di proteine della fase acuta (aptoglobina, amiloide A sierica, ceruloplasmina e fibrinogeno).
È stato inoltre dimostrato che diversi agenti, in combinazione con il DMSO, riducono il danno cerebrale indotto dall'LPS:
• Il pretrattamento con dexmedetomidina nei ratti ha ridotto l'infiammazione sistemica e cerebrale nell'encefalopatia correlata alla sepsi, abbassando le citochine infiammatorie e sopprimendo la segnalazione NF-κB nell'ippocampo.Inoltre, il DMSO ha impedito l'interruzione della comunicazione tramite giunzioni comunicanti indotta da LPS negli astrociti di ratto, neutralizzando i radicali idrossilici del perossinitrito. Anche diversi altri composti hanno dimostrato effetti protettivi in modelli gliali e neuronali stimolati da LPS:
• L'ibrutinib ha ridotto la neuroinfiammazione e il danno cerebrale nei topi abbassando le citochine pro-infiammatorie (TNF-α, IL-6, IL-1β), aumentando l'IL-10 e sopprimendo la via infiammatoria TLR4/AKT/PI3K/STAT3.
•Il dasatinib ha ridotto la neuroinfiammazione e il danno cerebrale nei topi abbassando molteplici mediatori pro-infiammatori e modulando le principali vie di segnalazione, aumentando al contempo la citochina antinfiammatoria IL-10. 1 , 2
• L'astaxantina ⬖ ha ridotto l'infiammazione sistemica , i marcatori di danno cerebrale, lo stress ossidativo e l'edema cerebrale, migliorando al contempo l'attività antiossidante e il danno istopatologico nei ratti.
• Il desametasone ha ridotto l'infiammazione cerebrale e sistemica e ha attenuato i comportamenti di malessere (ipofagia) nei topi.
• L'acetato di incensolo ⬖ ha migliorato l'apprendimento e la memoria, ridotto la neuroinfiammazione e lo stress ossidativo e aumentato le difese antiossidanti e il BDNF nei ratti esposti a LPS.
• Il pioglitazone ha invertito la neurotossicità ippocampale nei ratti riducendo la segnalazione infiammatoria e apoptotica (p-JNK, pc-Jun, Caspasi-3) e ripristinando le vie protettive (p-Akt e p-p70S6K).
• La ziprasidone (in DMSO) ha ridotto l'attivazione microgliale e lo stress ossidativo nei ratti.
• La rapamicina disciolta in DMSO ha aumentato l'assunzione di cibo e ridotto la segnalazione infiammatoria e metabolica dell'ipotalamo nei polli.
• Un inibitore di LRRK2 ha ridotto l'infiammazione microgliale e i processi di morte cellulare in vitro, e ha migliorato il danno neuronale, la polarizzazione microgliale e le prestazioni cognitive nei ratti.
• La glibenclamide ha parzialmente migliorato la patologia del tessuto cerebrale e l'espressione della proteina basica della mielina nei ratti neonati con danno cerebrale indotto da infezione intrauterina causata da LPS (il che ha rilevanza clinica poiché lo studio ha anche rilevato che i neonati prematuri nati da madri con infezione intrauterina subclinica presentavano esiti neuroevolutivi peggiori).
L'icarina ⬖ ha ridotto l'attivazione degli astrociti e la produzione di citochine infiammatorie (TNF-α e IL-1β) negli astrociti primari.
La genisteina ⬖ ha ridotto la produzione di TNF-α e IL-1β indotta da LPS nelle cellule microgliali BV2 attraverso un meccanismo dipendente dal recettore degli estrogeni.
L'acetato di incensolo ha ridotto la neuroinfiammazione e lo stress ossidativo, e ha aumentato le difese antiossidanti e il BDNF.
L'acido clorogenico ⬖ ha ridotto diverse citochine pro-infiammatorie (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-12), ha diminuito la segnalazione di iNOS, NLRP3 e NF-κB, mentre ha aumentato l'IL-10.
L'ibrutinib ha soppresso l'ossido nitrico, il TNF-α, la senescenza cellulare, la segnalazione TLR4/NF-κB e le specie reattive dell'ossigeno.
L'icaritina ⬖ ha protetto i neuroni e, in un altro studio, gli astrociti dal danno indotto dalle cellule gliali attivate da LPS attraverso un meccanismo dipendente da IGF-1R e riducendo le citochine infiammatorie. 1 , 2
L'acido asiatico ⬖ ha protetto i neuroni ippocampali primari dalla tossicità indotta da LPS riducendo TNF-α e IL-1β, diminuendo lo stress ossidativo e attivando la via Nrf2/HO-1, inibendo al contempo NF-κB. I suoi effetti protettivi sono stati parzialmente bloccati da un inibitore di Nrf2.
Infine, l'elenalina ⬖ ha ridotto significativamente la distruzione ossea cranica indotta da LPS.
Nota: negli interventi chirurgici cerebrali d'urgenza, le ossa del cranio rimosse vengono spesso congelate per un successivo reinserimento. In 39 di questi casi , le ossa congelate con DMSO hanno mostrato un minore assorbimento e risultati migliori rispetto a quelle congelate senza di esso.
Encefalopatia
Oltre agli agenti patogeni che causano direttamente danni infiammatori al cervello, anche una varietà di altri fattori scatenanti possono indurre encefalopatia. Il DMSO, da solo o in combinazione con altri agenti, ha mostrato potenziali benefici contro molti di questi (ad esempio, questo articolo russo cita il DMSO come metodo di trattamento per l'encefalopatia).
L'ebselen (disciolto in DMSO ) ha ridotto i sintomi dello stress ossidativo e nitrativo in un modello murino di encefalopatia epatica indotta da tioacetamide.
In una revisione del 2015 , il DMSO è stato proposto come potenziale trattamento per la polioencefalomalacia bovina di origine naturale, in quanto meccanicamente plausibile che possa essere d'aiuto nella condizione, dato che alcuni veterinari lo utilizzavano con successo in questo ambito e in generale mancavano prove solide a supporto di opzioni terapeutiche per la patologia. Questa malattia è spesso causata da una carenza di tiamina ⬖ , risponde in misura variabile a ripetute iniezioni endovenose di tiamina ad alto dosaggio ⬖ e presenta sovrapposizioni sintomatiche con l'encefalopatia di Wernicke, una carenza di tiamina ⬖ riscontrata negli esseri umani (in particolare negli alcolisti), suggerendo che il DMSO potrebbe essere utile anche in questa condizione. A conferma di ciò , in un modello murino di carenza di tiamina ⬖ del 2021 , il DMSO (somministrato per via intraperitoneale) da solo ha parzialmente migliorato i deficit comportamentali e ridotto il danno talamico (una regione chiave colpita nell'encefalopatia di Wernicke). Se combinato con tiamina ad alto dosaggio, il DMSO ha ulteriormente migliorato il recupero della funzione locomotoria, della coordinazione motoria e della vitalità delle cellule talamiche rispetto alla sola tiamina , e ha contribuito a minimizzare le sequele neurologiche a lungo termine.
Nota: le interazioni chimiche del DMSO con la tiamina ( ad esempio, per migliorare il rilascio di tiamina ) sono state studiate ripetutamente. 1 , 2 , 3
In un gruppo di cavalli che avevano sviluppato leucoencefalomalacia a causa delle micotossine del Fusarium moniliforme presenti nel cibo, una terapia combinata a base di DMSO, mirata a ridurre l'edema cerebrale, ha dimezzato il tasso di mortalità (dal 66% al 33%) e ha permesso ai cavalli sopravvissuti di guarire completamente.
Miastenia grave
Affinché i muscoli scheletrici si attivino, hanno bisogno di ricevere acetilcolina dal nervo che li innerva. Nella miastenia grave (MG), l'organismo produce anticorpi contro i recettori dell'acetilcolina (AChR) presenti nei muscoli e, man mano che questi vengono distrutti, i muscoli necessitano di quantità sempre maggiori di acetilcolina, che deve essere inviata dai nervi per attivarsi. Di conseguenza, la MG viene gestita con diversi farmaci immunosoppressori, che filtrano gli anticorpi anti-AChR dal sangue, e con inibitori dell'acetilcolinesterasi (che aumentano i livelli di acetilcolina). Ciò suggerisce che le proprietà antinfiammatorie e di potenziamento dell'AChR del DMSO (attraverso l'inibizione dell'acetilcolinesterasi ) potrebbero essere benefiche per la malattia.
Il potenziale del DMSO per la miastenia grave (MG) è stato inizialmente scoperto (accidentalmente) nel 1980, quando due ricercatori hanno testato una varietà di agenti per la loro capacità di ridurre gli anticorpi anti-recettore dell'acetilcolina (AChR) e si sono resi conto che il DMSO, utilizzato come veicolo per i vari agenti che stavano testando, riduceva autonomamente tali anticorpi. Hanno quindi scoperto che la somministrazione giornaliera di iniezioni intraperitoneali di 1 mL di DMSO ai ratti per due settimane ha comportato una diminuzione del 52% degli anticorpi anti-AChR (ma non dei livelli totali di IgG) che persisteva per ulteriori sei settimane dopo la fine del trattamento. 1 , 2
Nota: dopo questa scoperta, i ricercatori hanno espresso il desiderio di testare il DMSO su esseri umani affetti da miastenia grave ( il New York Times ne ha persino parlato ).
Uno studio successivo sui ratti ha poi scoperto che il DMSO sopprimeva i livelli di anticorpi anti-AChR in media del 53%-76%, con un effetto simile indipendentemente dal fatto che il DMSO fosse somministrato per via orale, rettale o intraperitoneale. Inoltre, il trattamento con DMSO sopprimeva la risposta anticorpale anti-AChR a un debole stimolo antigenico primario. È interessante notare che, se somministrato durante forti risposte immunitarie primarie o secondarie, il DMSO aumentava invece la produzione di anticorpi di 1,7-2,8 volte, indicando una modulazione immunitaria bidirezionale a seconda della tempistica e dell'intensità dello stimolo (o la capacità del DMSO di potenziare gli allergeni).
Questi risultati relativi agli anticorpi sono stati integrati da prove dirette che dimostrano come il DMSO ripristini la funzione neuromuscolare. In preparati ex vivo di sistema neuromuscolare di topo, in cui la tubocurarina è stata utilizzata per simulare la miastenia grave (riducendo la forza delle contrazioni muscolari indotte dai nervi), il DMSO ha prodotto un ripristino rapido, dose-dipendente e sostenuto della forza di contrazione: allo 0,1% la forza è stata ripristinata del 20-30%, mentre allo 0,75% è stato raggiunto un ripristino completo, mantenuto per oltre 150 minuti. L'elettrofisiologia ha confermato che il DMSO ha aumentato l'ampiezza dei segnali nervosi a livello muscolare di circa il 25-30%, in linea con le sue proprietà inibitorie dell'acetilcolinesterasi.
Ulteriori studi su preparati nervo-muscolari di rana e mammifero hanno confermato che il DMSO a concentrazioni ≤1% potenziava la trasmissione neuromuscolare attraverso l'inibizione dell'acetilcolinesterasi, mentre concentrazioni superiori all'1% iniziavano ad avere effetti depressivi nei mammiferi e che il THC (ma non il CBD) contrastava questo ripristino della funzione neuromuscolare. 1 , 2 , 3 , 4 È stato anche dimostrato che il DMSO inverte il blocco neuromuscolare causato dagli organofosfati (che avvelenano lo stesso sistema dell'acetilcolinesterasi che è bersaglio terapeutico nella miastenia grave). 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 ,
Nota: questa ricerca ha ispirato uno studio del 1982 volto a determinare se il DMSO sopprimesse gli autoanticorpi tiroidei (indotti sperimentalmente nei ratti). Il DMSO sopprimeva effettivamente gli autoanticorpi e, inoltre, si è riscontrato un aumento del rapporto tra cellule che producono placche di IgM e IgG (il che suggeriva un vero e proprio effetto immunomodulatore). A sua volta, alcuni pazienti riferiscono che il DMSO apporta benefici in caso di tiroidite autoimmune.
Diversi agenti combinati con DMSO hanno anche mostrato benefici nei modelli sperimentali di miastenia grave autoimmune, tra cui il resveratrolo ⬖ (che ha ridotto gli anticorpi anti-AChR e protetto la densità di AChR a livello della giunzione neuromuscolare), i glucosidi totali di peonia ⬖ e l'artemisinina ⬖ (entrambi hanno ridotto i punteggi clinici e gli anticorpi anti-AChR modulando al contempo le cellule T regolatorie), gli esosomi derivati dall'atorvastatina, 1 , 2 , 3 e un inibitore della caspasi-1 (che ha soppresso la progressione della malattia attraverso le vie IL-1β/IL-17).
Separatamente, l'alterazione dell'aggregazione dei recettori dell'acetilcolina sulle cellule muscolari indotta dalla sepsi è stata invertita dall'inibizione di GSK3β, ripristinando l'aggregazione dei recettori necessaria per la normale trasmissione neuromuscolare. 1 , 2 In un modello di sepsi nel ratto, la rapamicina ha migliorato in modo simile la velocità di conduzione nervosa, l'ampiezza del potenziale d'azione muscolare e la sopravvivenza ripristinando l'omeostasi dei recettori dell'acetilcolina.
Purtroppo, sebbene i medici abbiano evidenziato il potenziale del DMSO per i pazienti umani , non sono mai stati condotti studi sull'uomo per il trattamento della miastenia grave (MG). Tuttavia, una lettrice affetta da MG generalizzata ha riferito che, dopo aver iniziato ad assumere DMSO per via orale e topica nel 2022, la sua stanchezza muscolare, le funzioni cognitive e la vista sono migliorate drasticamente e da allora non ha più avuto crisi miasteniche. Ha notato che dosi più elevate la sera la svegliavano dopo un'ora, facendola sentire vigile e funzionale – un effetto che ha attribuito all'aumento dei livelli di acetilcolina indotto dal DMSO – e ha descritto l'effetto come "migliore della piridostigmina che prendevo 6 volte al giorno". Un'altra lettrice affetta da MG generalizzata e da diverse altre patologie autoimmuni ha riferito di non aver avuto crisi miasteniche da quando ha iniziato ad assumere DMSO nel 2022, oltre a una drastica riduzione della stanchezza muscolare, un notevole miglioramento delle funzioni cognitive e una vista quasi normale – dopo aver assunto 30 farmaci su prescrizione, ora ne ha quasi smesso tutti. 1 , 2
Idrocefalo
Il liquido cerebrospinale (LCS) viene prodotto e circola principalmente all'interno di cavità cerebrali chiamate ventricoli. Quando viene prodotto troppo LCS o il suo drenaggio o flusso dai ventricoli è ostruito (o l'assorbimento è compromesso), i ventricoli si dilatano ed esercitano pressione sul tessuto cerebrale circostante. Ciò può portare a deficit cognitivi (inclusi sintomi simili alla demenza), problemi di coordinazione o disturbi della deambulazione e incontinenza urinaria. Poiché il DMSO facilita la circolazione e il drenaggio dei fluidi, potrebbe potenzialmente essere utile in caso di idrocefalo.
Purtroppo, la ricerca in questo campo è piuttosto limitata, e gli studi principalmente citati provengono da un team che ha scoperto che la lesione dei ventricoli (mediante puntura e successiva iniezione di DMSO) causava idrocefalo in modo dose-dipendente, con il 2% di DMSO che causava un piccolo aumento (l'8-16% lo sviluppava, con un aumento medio del volume ventricolare del 50%), e il 10% o il 100% lo causavano con molta più frequenza. Ciò ha portato gli autori a ipotizzare che l'effetto osservato potesse spiegare perché l'idrocefalo si osserva occasionalmente anche in seguito ad altre terapie che iniettano alte concentrazioni di DMSO nella circolazione cerebrale. 1 , 2 , 3
Poiché queste concentrazioni sono molto più elevate di quelle raggiungibili con le infusioni standard di DMSO (per non parlare di qualsiasi altra via di somministrazione) e poiché le iniezioni interventricolari di diverse sostanze oltre al DMSO causano in modo affidabile idrocefalo, è improbabile che questi risultati siano rilevanti per gli utilizzatori di DMSO, soprattutto se si evitano le infusioni endovenose di DMSO ad alto dosaggio.
Al di fuori di questo studio, due casi clinici hanno suggerito che il DMSO può essere utile in caso di idrocefalo:
• In un cane Shih Tzu che presentava gravi sintomi neurologici acuti (ad esempio, convulsioni e opistotono) dovuti a idrocefalo non comunicante, la somministrazione endovenosa di DMSO al 10% (1 g/kg in 50 minuti) ha migliorato notevolmente i sintomi (ad esempio, le convulsioni sono state in gran parte soppresse e la coscienza è stata ripristinata), un risultato che gli autori hanno attribuito alla riduzione della pressione intracranica e alla protezione del tessuto neurologico da parte del DMSO. Il cane è infine deceduto dopo 50 giorni, ma la sua prognosi ha superato di gran lunga le aspettative. 1 , 2Al contrario, in uno studio sull'idrocefalo indotto sperimentalmente in cui il DMSO è stato utilizzato per somministrare un inibitore dell'acquaporina 4 (che ha peggiorato l'idrocefalo), il DMSO intraperitoneale (a una dose non specificata) non ha fornito alcun beneficio terapeutico.
• Un'encefalopatia cerebrale diffusa associata a idrocefalo e granulomi colesterinici [di colesterolo] in un cavallo è parzialmente migliorata grazie a un regime terapeutico contenente DMSO. In un cavallo con una grande cisti epidermoide intracranica che causava atassia, pressione della testa contro gli oggetti e movimenti circolari, il DMSO per via endovenosa con glucocorticoidi e penicillina ha prodotto un graduale miglioramento clinico (sebbene l'animale abbia avuto una ricaduta dopo sei mesi a causa della natura progressiva della lesione).
Infine, un lettore ha condiviso la storia di suo fratello, affetto da una malattia neurologica progressiva (siringomielia, astrocitoma nella colonna cervicale che causava paralisi, complicazioni dovute alla complessa rimozione e idrocefalo) che i suoi (rinomati) neurologi avevano infine diagnosticato come fatale nel giro di pochi anni (probabilmente a causa di un'encefalite). Per questo motivo, si rivolse a Stanley Jacob, il quale accettò di trattarlo sperimentalmente con DMSO. Questa terapia si rivelò miracolosa per lui e per il suo midollo spinale, tanto che i neurologi affermarono di "non aver mai visto nessuno in una situazione simile stabilizzarsi e che questo rappresentava un evento storico per la medicina". Visse altri 30 anni felici, 20 dei quali come paziente di Stanley Jacob, ma sfortunatamente il DMSO per via endovenosa gli apportò i maggiori benefici e, una volta terminato il trattamento con Jacob, non poté più riceverlo.
Nota: un altro lettore , che ha una figlia di 9 anni con paralisi cerebrale (e uno shunt per l'idrocefalo), ha riferito che l'applicazione topica di DMSO ha alleviato i sintomi della paralisi cerebrale.
Condizioni psichiatriche
Esaminiamo ora il resto dei dati raccolti sull'uso del DMSO in psichiatria e notiamo con quanta frequenza questi dati rispecchiano le conclusioni dei ricercatori russi.
Studi umani
Lo studio più dettagliato sull'uso del DMSO nei pazienti psichiatrici è stato condotto in un ospedale psichiatrico peruviano, dove 42 pazienti (25 schizofrenici, 4 affetti da disturbo bipolare, 4 alcolisti, 4 nevrotici ossessivo-compulsivi e 5 pazienti con ansia grave) sono stati sottoposti a sospensione di tutti i farmaci e hanno ricevuto da 2 a 5 iniezioni intramuscolari di DMSO al giorno (con un numero maggiore somministrato ai pazienti più psicotici) e sono stati confrontati con 16 soggetti di controllo che ricevevano cure standard. 1 , 2
Tra gli schizofrenici, tutti e 14 i casi acuti hanno mostrato un miglioramento rapido e significativo (in particolare per quanto riguarda l'agitazione, soprattutto nei pazienti catatonici-paranoici), venendo dimessi tutti entro 45 giorni (tre di loro hanno avuto una guarigione completa 15 giorni dopo il ricovero) e non presentando recidive. Per citare uno di loro:
“Ho perso la testa. Non so cosa mi sia successo. Chissà cosa diranno i miei figli.”
Degli 11 pazienti schizofrenici cronici, 4 necessitavano periodicamente di ricovero ospedaliero e hanno ottenuto una remissione completa in seguito al trattamento con DMSO (consentendo loro di essere dimessi molto prima del normale), e in coloro che in seguito hanno avuto una ricaduta, si è riscontrata nuovamente una risposta positiva al DMSO. I restanti 7 erano casi più gravi (ad esempio, erano stati ricoverati per oltre 6 anni e avevano fallito anni di terapie) e hanno tratto beneficio dal DMSO, ma non in misura sufficiente per lasciare l'ospedale.
Nota: risultati come questo (ne ho visti di simili anche con altre terapie) mi portano a credere che l'attuale comprensione della schizofrenia sia tutt'altro che completa. A ulteriore supporto di questa tesi, l'autore ha anche riportato il caso di un paziente schizofrenico paranoico con gravi deliri che ha risposto positivamente al DMSO.
I 4 pazienti affetti da disturbo bipolare (che si trovavano nella fase maniacale, con una media di 15 giorni di agitazione psicomotoria) si sono rapidamente calmati e hanno perso la mania dopo il trattamento con DMSO (con una guarigione molto più rapida rispetto a quella precedentemente riscontrata con la terapia convenzionale).
I 4 pazienti psicotici alcolisti (2 con allucinazioni e 2 con delirium tremens) erano stati precedentemente ricoverati per questi problemi. Hanno risposto rapidamente al DMSO, con un miglioramento dell'irrequietezza nei primi giorni, mentre le allucinazioni hanno richiesto più tempo per risolversi.
Anche i restanti pazienti (con nevrosi ossessivo-compulsiva e ansia grave) hanno avuto una buona risposta al DMSO (ad esempio, erano più calmi, i pensieri non li turbavano più come prima, erano in grado di agire in modo più spontaneo e riuscivano a superare le loro ossessivo-compulsioni).
Nota: gli autori dell'articolo del 1967 notarono che il DMSO possedeva proprietà antipsicotiche e ansiolitiche e che la sua azione differiva da quella dei tranquillanti in quanto produceva poca sedazione o depressione centrale. Un successivo articolo del 1992 propose che gli effetti antipsicotici osservati in questo studio derivassero dalla soppressione, da parte del DMSO, dell'eccessiva produzione di interleuchina-2 (IL-2) da parte dei linfociti T, un meccanismo attribuito anche ad alcuni antipsicotici nello stesso modello.
Purtroppo (come spesso accade in medicina) questi risultati del 1967 suscitarono scarso interesse e non furono fatti tentativi per replicarli (sebbene una revisione russa del 1982 avesse notato che il DMSO poteva essere utilizzato per i disturbi psichiatrici e una revisione della letteratura russa del 2006 avesse rilevato che le iniezioni intramuscolari di DMSO al 50% avevano un effetto sedativo sui pazienti psicotici).
Per quanto ne so, solo altri cinque studi psichiatrici sull'uomo sono stati condotti con il DMSO:
• In 17 pazienti (di età compresa tra 28 e 55 anni) affetti da depressione cronica (da almeno 5-20 anni) che non avevano risposto alla terapia antidepressiva e il cui episodio depressivo più recente era durato da 8 mesi a 2 anni, il DMSO è stato in grado di trattare la loro depressione. Nello specifico, la terapia antidepressiva di base esistente (amitriptilina, pirasidolo, anafranil) è stata combinata con 1 ml di DMSO orale al 50% assunto tre volte al giorno, con conseguente risoluzione della depressione in 14 pazienti (82,3%), risoluzione che si è mantenuta per i 1-4 anni di follow-up a cui ciascun paziente è stato sottoposto.
Nota: gli studi che valutano il DMSO in combinazione con gli antidepressivi SSRI sono piuttosto rari. In uno dei pochi che ho trovato , la combinazione ha ridotto l'appetito per lo zucchero nei ratti, mentre nell'altro ( uno studio cardiaco ) gli effetti rilevati si sono verificati a concentrazioni molto più elevate di quelle che si raggiungono nel sangue di un utilizzatore di SSRI.
• Uno studio condotto su 210 donne con parodontite generalizzata cronica in fase acuta ha rilevato che una soluzione di DMSO al 10% miscelata con ossimetacile allo 0,2% e somministrata tramite ultrasuoni ha alleviato efficacemente la loro parodontite e ridotto la loro ansia.Nota: nei linfoblasti di donne con DPP , il brexanolone (una terapia approvata per la DPP) in DMSO ha modulato l'espressione di 98 geni potenzialmente collegati alla DPP (il che si riteneva spiegasse il suo rapido effetto sulla DPP).
•In due studi cileni, una combinazione di DMSO con aminoacidi ⬖ è stata utilizzata per trattare le nevrosi depressive (ad esempio, disturbi dell'umore e d'ansia), mentre in un altro, quando è stata utilizzata per trattare il deterioramento cognitivo e la demenza, quei pazienti hanno anche sperimentato un miglioramento significativo del loro umore (passando da depressi a felici). 1 , 2
• Nelle donne con depressione post-partum (DPP), gli esami del sangue hanno costantemente mostrato livelli significativamente più bassi di vitamina D, serotonina e noradrenalina. Quando la vitamina D ⬖ in DMSO è stata somministrata a neuroni ippocampali in coltura, sono stati osservati aumenti benefici sia nella loro proliferazione che nella secrezione di serotonina e noradrenalina (probabilmente tramite la via PI3K/Akt).
Tuttavia, sono stati e saranno riassunti diversi studi sugli animali (tutti, salvo diversa indicazione, condotti su ratti o topi).
Disturbo da stress post-traumatico
• In uno studio progettato per modellare il PTSD (attraverso stress traumatico nell'adolescenza), l'inibitore della metiltransferasi Unc0642 (disciolto in DMSO) ha alleviato l'ansia, la depressione, la disfunzione sociale e cognitiva (altrimenti permanenti) e ha normalizzato lo sviluppo cerebrale compromesso dal PTSD.
• In un modello modificato di stress prolungato singolo (SPS) del PTSD, una dose moderata di estratto di foglie di Cannabis sativa ⬖ (disciolto in DMSO) ha migliorato significativamente l'efficacia della terapia di esposizione nell'estinguere la memoria di paura condizionata. Il beneficio era dipendente dal recettore CB1 e persisteva in un test senza farmaco 14 giorni dopo.
Stress
Oltre allo stress che causa il PTSD, molti studi sui roditori hanno simulato una varietà di altre situazioni stressanti (che spesso causano ansia o depressione). Queste costituiscono la maggior parte degli studi psichiatrici sul DMSO e, nel loro insieme, questi risultati contribuiscono a supportare la teoria della malattia psichiatrica proposta dai ricercatori russi precedentemente menzionati.
•Nello stress cronico da “sconfitta sociale” indotto dalla ripetuta esposizione a un maschio aggressivo che attacca un altro roditore fino a sottometterlo, il DMSO combinato con la diidromiricetina ⬖ ha migliorato significativamente l'apprendimento e la memoria, ridotto il tempo di immobilità e diminuito l'ansia. In un altro studio , l'epotilone D, disciolto in DMSO, ha prevenuto le alterazioni cerebrali nella corteccia prefrontale e nell'ippocampo causate da questo tipo di stress. La naringenina ⬖ ha attenuato i deficit neurocomportamentali indotti dalla sconfitta sociale, ridotto lo stress ossidativo (MDA cerebrale), ripristinato il glutatione e abbassato il TNF-α e l'IL-1β.
Numerosi studi hanno mostrato risultati promettenti nell'attenuare gli effetti dello stress emotivo-doloroso cronico (in genere tre settimane di EPS).
Il controverso test del nuoto forzato (FST) valuta la depressione attraverso il passaggio da comportamenti di coping attivi all'immobilità passiva nei topi che si trovano ad affrontare uno stressor ineluttabile. Sia da solo che in combinazione con il test di sospensione della coda, gli studi hanno scoperto che il DMSO in combinazione con le seguenti sostanze ha indotto attività antidepressiva: flavonoidi da Alpinia oxyphylla , ⬖ estratto di cannella , ⬖ acido asiatico ⬖ (paragonabile al midazolam), trans-resveratrolo , ⬖ crisina ⬖ 1 , 2 (che è stata ulteriormente potenziata dal prozac e simile in efficacia al diazepam), estratto etanolico di Ptychopetalum olacoides , ⬖ olio essenziale di Nepeta rtanjensis ⬖ (un inibitore della monoamino ossidasi), Riparina III ⬖ (da una pianta amazzonica), estratti metanolici di Cuminum nigrum (L) ⬖ e Centratherum anthelminticum ⬖ ( che hanno anche ridotto l'ansia ) , acido ganoderico A , ⬖ estratto metanolico di Withania qaraitica ⬖ (simile in efficacia a citalopram o desipramina), oridonina , ⬖ alarin , ODQ e 7-NI , Prozac e un agonista del recettore CB1 dei cannabinoidi .
Lo stress cronico da costrizione è un test comune sui roditori per modellare la depressione e l'ansia nell'uomo. Per i ratti CRS, in combinazione con DMSO:
Il test CUS (Chronic Unpredictable Mild Stress, stress cronico imprevedibile), che riproduce lo sviluppo della depressione negli esseri umani, è uno dei test più utilizzati per valutarla nei roditori. Composti naturali, inibitori di vie metaboliche specifiche e farmaci di uso clinico (somministrati in combinazione con DMSO) hanno mostrato i seguenti effetti benefici nei ratti esposti al CUS:
Separare i ratti neonati dalle loro madri produce comportamenti depressivi a lungo termine (ad esempio, anedonia, disregolazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene e ridotta neurogenesi ippocampale) che rispecchiano quelli osservati negli adulti umani con depressione e stress cronico. Nei ratti separati , la melatonina ⬖ disciolta in DMSO ha aumentato significativamente le cellule BrdU-positive e ridotto l'espressione del recettore dei glucocorticoidi nel giro dentato, contrastando direttamente il processo depressivo.
Nota: il termine "depressione" si riferisce sia a uno stato psichiatrico (psicologico/dell'umore) sia a una riduzione dell'attività e della vigilanza indotta dal sistema nervoso centrale (depressione neurologica o stato mentale depresso). Questi due fenomeni sono correlati poiché le malattie infiammatorie o infettive possono colpire il sistema nervoso e causarne un parziale blocco, scatenando sintomi che si sovrappongono a entrambi, come la riduzione della vigilanza/vigilanza e i cambiamenti d'umore (spesso definiti "comportamenti da malattia"). In alcuni casi, come nel caso di un puledro con danni cerebrali dovuti alla perdita di afflusso di sangue durante il parto , l'attività terapeutica del DMSO sul sistema nervoso ha agito anche sulla depressione neurologica (miglioramento della vigilanza e della vigilanza). In altri casi, è stato osservato che il DMSO contribuisce a risolvere la depressione psichiatrica conseguente a una malattia, probabilmente attraverso effetti antinfiammatori e neuroprotettivi su vie nervose comuni.
Oltre allo stress che causa il PTSD, molti studi sui roditori hanno simulato una varietà di altre situazioni stressanti (che spesso causano ansia o depressione). Queste costituiscono la maggior parte degli studi psichiatrici sul DMSO e, nel loro insieme, questi risultati contribuiscono a supportare la teoria della malattia psichiatrica proposta dai ricercatori russi precedentemente menzionati.
•Nello stress cronico da “sconfitta sociale” indotto dalla ripetuta esposizione a un maschio aggressivo che attacca un altro roditore fino a sottometterlo, il DMSO combinato con la diidromiricetina ⬖ ha migliorato significativamente l'apprendimento e la memoria, ridotto il tempo di immobilità e diminuito l'ansia. In un altro studio , l'epotilone D, disciolto in DMSO, ha prevenuto le alterazioni cerebrali nella corteccia prefrontale e nell'ippocampo causate da questo tipo di stress. La naringenina ⬖ ha attenuato i deficit neurocomportamentali indotti dalla sconfitta sociale, ridotto lo stress ossidativo (MDA cerebrale), ripristinato il glutatione e abbassato il TNF-α e l'IL-1β.
Numerosi studi hanno mostrato risultati promettenti nell'attenuare gli effetti dello stress emotivo-doloroso cronico (in genere tre settimane di EPS).
•In uno studio, 1 , 2 il DMSO prima dello stress ha aumentato l'attività della superossido dismutasi (SOD) negli omogenati cerebrali e nel siero; in un altro, il DMSO ha anche aumentato l'attività della SOD e diminuito l'attività della ceruloplasmina-transferrina 1 — suggerendo che la capacità del DMSO di neutralizzare lo stress cronico è correlata alla riduzione dello stress ossidativo da parte del DMSO.
• In un altro studio , il DMSO prima dell'EPS cronico ha completamente impedito lo sviluppo di ulcere gastriche, bloccato i cambiamenti comportamentali indotti dallo stress nel test del campo aperto (eccessiva locomozione, sollevamento sulle zampe posteriori e ridotta esplorazione del centro indicativa di ansia) e normalizzato le risposte cardiovascolari e autonomiche, tra cui l'ipertensione e le alterazioni della frequenza cardiaca e respiratoria che si sono verificate sia durante lo stress che durante la successiva immobilizzazione. Inoltre, come negli studi precedenti, ha aumentato notevolmente l'attività della SOD nel cervello. 1 , 2Nota: poiché il DMSO interferiva con la formazione di dialdeide malonica (un marcatore della perossidazione lipidica), i ricercatori non sono stati in grado di misurare anche se ne riduceva la formazione all'interno del cervello.
Il controverso test del nuoto forzato (FST) valuta la depressione attraverso il passaggio da comportamenti di coping attivi all'immobilità passiva nei topi che si trovano ad affrontare uno stressor ineluttabile. Sia da solo che in combinazione con il test di sospensione della coda, gli studi hanno scoperto che il DMSO in combinazione con le seguenti sostanze ha indotto attività antidepressiva: flavonoidi da Alpinia oxyphylla , ⬖ estratto di cannella , ⬖ acido asiatico ⬖ (paragonabile al midazolam), trans-resveratrolo , ⬖ crisina ⬖ 1 , 2 (che è stata ulteriormente potenziata dal prozac e simile in efficacia al diazepam), estratto etanolico di Ptychopetalum olacoides , ⬖ olio essenziale di Nepeta rtanjensis ⬖ (un inibitore della monoamino ossidasi), Riparina III ⬖ (da una pianta amazzonica), estratti metanolici di Cuminum nigrum (L) ⬖ e Centratherum anthelminticum ⬖ ( che hanno anche ridotto l'ansia ) , acido ganoderico A , ⬖ estratto metanolico di Withania qaraitica ⬖ (simile in efficacia a citalopram o desipramina), oridonina , ⬖ alarin , ODQ e 7-NI , Prozac e un agonista del recettore CB1 dei cannabinoidi .
Lo stress cronico da costrizione è un test comune sui roditori per modellare la depressione e l'ansia nell'uomo. Per i ratti CRS, in combinazione con DMSO:
• Un inibitore della caspasi-1 ha ridotto l'immobilità, l'evitamento sociale e l'anedonia che seguivano la sindrome da stress cronico e lo stress da sconfitta sociale.Depressione
•Xiao Yao San ⬖ e un inibitore di c-Jun (JNK) hanno ripetutamente migliorato i comportamenti simili all'ansia. Inoltre, la formula erboristica cinese ha ridotto l'espressione proteica e dell'mRNA di JNK fosforilato, JNK e Pc-Jun nell'ippocampo in modo paragonabile all'inibitore di JNK nei ratti CRS con depressione epatica e sindrome da deficit splenico. 1 , 2
• La quercetina intraperitoneale ⬖ ha attenuato significativamente i comportamenti simili all'ansia e alla depressione nei ratti CRS che presentavano anche un flusso sanguigno cerebrale limitato (tramite stenosi bilaterale dell'arteria carotide), alleviando al contempo la demielinizzazione dell'ippocampo, ripristinando lo spessore della guaina mielinica, riducendo l'infiammazione cerebrale (tramite riduzione di IL-1β/TNF-α, aumento di IL-10/IL-4, promozione della polarizzazione microgliale M2) e migliorando la fagocitosi (eliminazione) microgliale dei frammenti di mielina dannosi.
• Un antagonista del recettore di tipo 1 dell'ormone di rilascio della corticotropina ha impedito la diminuzione del peso corporeo, della preferenza per il saccarosio e della locomozione indotte dallo stress, insieme all'aumento di BDNF e GAP-43 nell'ipotalamo (poiché, a differenza di quanto accade nell'ippocampo, gli aumenti ipotalamici sono disadattivi).
• Il safranale ⬖ ha protetto dal danno cerebrale ossidativo indotto dallo stress da costrizione e ha alleviato i cambiamenti comportamentali indotti dallo stress.
• La saikosaponina A ⬖ e la paeoniflorina ⬖ hanno alleviato l'inibizione del flusso autofagico indotta dal corticosterone nelle cellule PC12 riducendo l'espressione di LC3II/I, P62 e mTOR, suggerendo un ruolo nello stress cronico.
Il test CUS (Chronic Unpredictable Mild Stress, stress cronico imprevedibile), che riproduce lo sviluppo della depressione negli esseri umani, è uno dei test più utilizzati per valutarla nei roditori. Composti naturali, inibitori di vie metaboliche specifiche e farmaci di uso clinico (somministrati in combinazione con DMSO) hanno mostrato i seguenti effetti benefici nei ratti esposti al CUS:
• Un estratto di Ptychopetalum olacoides ⬖ ha prevenuto l'ansia e l'iperglicemia.Il bloccante JNK SP600125 ha modulato parzialmente l'asse HPA iperattivo abbassando significativamente i livelli di ACTH ipofisario e aumentando l'espressione del recettore dei glucocorticoidi (GR) nella regione CA3 dell'ippocampo rispetto al controllo con solvente, ha ridotto l'aumento indotto dallo stress della caspasi-12 (sopprimendo l'apoptosi neuronale ippocampale), ha ridotto C-jun (una via spesso iperattivata nello stress cronico) e ha potenziato la riduzione della depressione da parte dell'elettroagopuntura. 1 , 2 , 3 , 4
• La curcumina intraperitoneale ⬖ ha migliorato il comportamento simil-depressivo e ha aumentato l'espressione (neurotrofica) di BDNF, PSD-95, sinaptofisina, p-Limk1 e p-cofilin nella corteccia prefrontale. In un altro studio , ha anche invertito i comportamenti CUS e aumentato l'espressione di queste tre proteine neurotrofiche nell'amigdala laterale.
• L'oridonina ⬖ (derivata da Rabdosia rubescens ) ha ridotto l'ansia sociale e la depressione, ha migliorato la preferenza per il saccarosio, l'attività in campo aperto, la morfologia neuronale e il numero di cellule nella corteccia prefrontale e nell'ippocampo e ha soppresso la via infiammatoria p38 MAPK/NF-κB/NLRP3.
• La necrostatina-1 (che blocca la morte cellulare infiammatoria) ha inoltre migliorato i comportamenti simil-depressivi.Nota: il DMSO da solo ha ridotto l'espressione elevata della proteina caspasi-12 nell'ippocampo (che può causare la morte neuronale).
• La somministrazione intracerebroventricolare di alarin ha ridotto la depressione, diminuito la latenza all'alimentazione e ripristinato l'attività p-ERK/ERK e p-AKT/AKT (neurotrofica/neuroplastica) nella corteccia prefrontale.
• L'agomelatina ha ridotto l'afflusso di calcio mediato da TRPV1, lo stress ossidativo e l'apoptosi nei neuroni dell'ippocampo di ratti sottoposti a stress cronico, migliorando i comportamenti correlati alla depressione.
• Il pioglitazone ha migliorato i comportamenti simil-depressivi, ha soppresso l'aumento delle citochine pro-infiammatorie (TNF-α, IL-1β, IL-6), ha ridotto il rapporto microgliale M1/M2, ha diminuito l'espressione di NF-κB e ha attenuato la perdita di espressione del recettore gamma attivato dai proliferatori dei perossisomi (PPARγ) nella corteccia prefrontale e nell'ippocampo
• La quetiapina ha attenuato il comportamento simil-depressivo nei ratti sottoposti a stress cronico imprevedibile, ha aumentato l'espressione di BDNF e fosfo-ERK1/2 nell'ippocampo e ha promosso la neurogenesi (e il suo effetto è stato potenziato sinergicamente dalla combinazione con la stimolazione magnetica transcranica).
Separare i ratti neonati dalle loro madri produce comportamenti depressivi a lungo termine (ad esempio, anedonia, disregolazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene e ridotta neurogenesi ippocampale) che rispecchiano quelli osservati negli adulti umani con depressione e stress cronico. Nei ratti separati , la melatonina ⬖ disciolta in DMSO ha aumentato significativamente le cellule BrdU-positive e ridotto l'espressione del recettore dei glucocorticoidi nel giro dentato, contrastando direttamente il processo depressivo.
Nota: il termine "depressione" si riferisce sia a uno stato psichiatrico (psicologico/dell'umore) sia a una riduzione dell'attività e della vigilanza indotta dal sistema nervoso centrale (depressione neurologica o stato mentale depresso). Questi due fenomeni sono correlati poiché le malattie infiammatorie o infettive possono colpire il sistema nervoso e causarne un parziale blocco, scatenando sintomi che si sovrappongono a entrambi, come la riduzione della vigilanza/vigilanza e i cambiamenti d'umore (spesso definiti "comportamenti da malattia"). In alcuni casi, come nel caso di un puledro con danni cerebrali dovuti alla perdita di afflusso di sangue durante il parto , l'attività terapeutica del DMSO sul sistema nervoso ha agito anche sulla depressione neurologica (miglioramento della vigilanza e della vigilanza). In altri casi, è stato osservato che il DMSO contribuisce a risolvere la depressione psichiatrica conseguente a una malattia, probabilmente attraverso effetti antinfiammatori e neuroprotettivi su vie nervose comuni.
Ansia
Nei pesci zebra, la propensione ad abbandonare le aree buie per entrare in quelle illuminate viene utilizzata per valutare l'ansia e, in questo modello, il DMSO da solo ha ridotto l'ansia (così come il DMSO in combinazione con il calcone C2OHPDA ).
Nei topi e nei ratti, il modo in cui navigano in labirinti specifici (ad esempio, il test del labirinto a croce rialzato) o attraversano campi vengono utilizzati per valutare l'ansia. In uno studio, il DMSO da solo (10%, 0,5 µL) microiniettato nel DPAG (una struttura del mesencefalo) ha ridotto notevolmente l'ansia e aumentato il comportamento esplorativo. 1 , 2 In combinazione con il DMSO, è stato riscontrato che i seguenti agenti riducono l'ansia: eucaliptolo ⬖ (componente principale dell'olio di eucalipto), cinnamomum ⬖ (un estratto idroalcolico), maggiorana ⬖ (estratta con DMSO), luteolina ⬖ (a seguito di colite sperimentale acuta), acido asiatico ⬖ Casearina X ⬖ , valepotriati ⬖ 5 -MeO-DMT , CCK-8 , agonisti CCK₂ , agonisti cannabinoidi e vanilloidi (TRPV1).
• Un agonista del recettore mGluR2/3 disciolto in DMSO ha ridotto l'ansia nei pulcini stressati da una breve separazione sociale.
Nota: l'estratto di foglie di Withania somnifera ⬖ (in DMSO) ha protetto dalla neurotossicità indotta dal benzo[a]pirene nei pesci zebra ripristinando l'ansia normale , migliorando lo stato antiossidante del cervello e riducendo il danno neuronale nel tetto ottico.
Fattori di stress biologici
Oltre a sottoporre gli animali a situazioni psicologicamente stressanti, è stato osservato che diversi fattori di stress che causano danni diretti al corpo possono scatenare ansia e depressione e rispondere a combinazioni terapeutiche contenenti DMSO.
Due potenziatori del recettore del glutammato di tipo AMPA hanno ridotto l'ipersensibilità al dolore e il comportamento simil-depressivo nei ratti con dolore neuropatico e infiammatorio.
Nel dolore neuropatico causato da una lesione nervosa preservata (SNI), un inibitore della DNA metiltransferasi (in DMSO) ha migliorato significativamente i sintomi depressivi e aumentato i livelli neurotrofici di BDNF cerebrale. In un altro studio SNI , un inibitore chemogenetico DREADD (in DMSO) ha alleviato sia il dolore che i sintomi depressivi e in un terzo , la rapamicina ha alleviato l'ansia, la depressione e il dolore da una SNI L5.
Nei ratti con epilessia indotta da pentilenetetrazolo (che produce costantemente ansia e depressione), la rapamicina e il pitolisant (disciolti in DMSO) hanno migliorato significativamente l'ansia (miglioramento di 2,7 volte in un test del labirinto) e la depressione (miglioramento del 37,5% nel test del nuoto).
Nei topi con depressione indotta da LPS, il resveratrolo ⬖ in DMSO ha invertito la loro depressione insieme alla regressione dell'infiammazione neuronale e innescato la neurogenesi (in particolare nell'ippocampo).
Nei topi con depressione indotta da toxoplasmosi, l'arctigenina ⬖ in DMSO ha ridotto significativamente i comportamenti depressivi e l'infiammazione cerebrale inibendo le principali vie pro-infiammatorie (TLR4/NF-κB e TNFR1/NF-κB).
Nei topi ovariectomizzati (OVX) che simulano la menopausa, il resveratrolo ⬖ in DMSO ha ridotto significativamente l'ansia e la depressione indotte dall'ovariectomia (rimozione delle ovaie) e l'infiammazione neuronale (in particolare nell'ippocampo).
Nei topi con ansia indotta da una dieta ricca di grassi, il ginseng giapponese ⬖ in DMSO ha ridotto significativamente i comportamenti simili all'ansia, ha aumentato i livelli di BDNF e sinaptofisina nel cervello e ha invertito la resistenza del cervello all'FGF21 (un fattore chiave dell'ansia).
Nei topi, la naringenina ⬖ ha migliorato la depressione e l'ansia indotte dall'ipossia, oltre a ridurre lo stress ossidativo e l'infiammazione cerebrale, aumentare l'espressione del BDNF e proteggere i neuroni dell'amigdala.
Nei topi esposti ai raggi X dopo aver consumato saccarina (poiché questo li condiziona ad evitare il dolcificante), l'applicazione topica di DMSO prima dei raggi X ha in gran parte impedito questa avversione (si è registrata una riduzione del consumo di saccarina dell'8% anziché del 66%). Uno studio successivo ha ottenuto risultati simili, suggerendo che il DMSO contrasti lo stress che altrimenti creerebbe l'avversione. 1 , 2
Nota: infine, alcune delle combinazioni di DMSO descritte nelle sezioni precedenti sono state utilizzate per trattare condizioni direttamente scatenate da un farmaco (ad esempio, depressione da corticosterone o ansia da salicilati ).
Psicosi
• È stato ipotizzato che il DMSO eserciti effetti antipsicotici modulando l'attivazione cronica dei macrofagi e la conseguente disregolazione delle citochine, in particolare la segnalazione dell'interleuchina-2, riducendo così i sintomi della schizofrenia nelle diverse fasi della malattia attraverso la regolazione immunitaria.Oltre a queste combinazioni per il trattamento della schizofrenia, la tinospora cordifolia ⬖ (un'erba ayurvedica) disciolta in DMSO ha dimostrato attività antipsicotica nei topi trattati con anfetamine (che inducono psicosi) (insieme alla curcumina ⬖ in DMSO che contrasta la neurotossicità indotta da metanfetamina e il deterioramento della memoria spaziale nei ratti).
•L'MK-801, un farmaco con lo stesso meccanismo d'azione della fenciclidina (PCP) e della ketamina, entrambi induttori di psicosi, viene utilizzato per indurre la schizofrenia nei roditori. Uno studio ha rilevato che gli antipsicotici atipici e l'inibitore della chinasi Src PP1, disciolti in DMSO, hanno attenuato significativamente il danno corticale (cerebrale) indotto dall'MK-801 nei ratti, e la potenza protettiva degli antipsicotici è risultata correlata alla loro efficacia clinica nel trattamento della psicosi.
• In uno studio sui ratti con MK-801 , tre diversi farmaci che attivavano il recettore α7nAChR (in combinazione con DMSO) hanno migliorato significativamente i comportamenti schizofrenici aumentando il comportamento di inseguimento e il tempo totale di interazione, diminuendo il tempo di comportamento di evitamento e creando cambiamenti terapeutici nella corteccia prefrontale e nell'ippocampo (aumento dell'espressione proteica di α7 nAChR, aumento dei livelli di cAMP, diminuzione dell'espressione proteica di PDE4A e PDE4D).
• La diosmina ⬖ ha attenuato l'iperattività , i deficit comportamentali, lo stress ossidativo e la neuroinfiammazione in un modello murino di sintomi schizofrenici indotti da LPS e ketamina.
• In un altro studio sulla schizofrenia con MK-801 , il flavonoide Fisetina ⬖ (somministrato per via intraperitoneale in DMSO) ha ridotto significativamente la latenza di fuga dei ratti, aumentato il tempo di esplorazione dello spazio e gli attraversamenti della piattaforma e (beneficamente) fosforilato CaMKII, ERK1/2 e CREB.
Nota: uno studio (che ha rilevato che le ratte femmine erano più inclini a sviluppare dipendenza da metanfetamina rispetto ai ratti maschi) ha scoperto che il modafinil disciolto in DMSO attenuava il comportamento di ricerca di metanfetamina in entrambi i sessi. Un altro studio ha scoperto che il partenolide (disciolto in DMSO all'1%) bloccava parzialmente gli effetti della cocaina sul cervello (ma è improbabile che questo possa essere tradotto in una terapia per la dipendenza da cocaina).
L'uso di DMSO a volte provoca sedazione e rilassamento (ad esempio, la sedazione è stata ripetutamente osservata in esseri umani e animali a dosi più elevate, è stato osservato che il DMSO intraperitoneale causa una diminuzione dell'attività motoria spontanea e in un ampio studio il 3% degli utilizzatori di DMSO ha riportato un aumento della stanchezza). Ciò è probabilmente dovuto all'aumento del tono parasimpatico da parte del DMSO ( a causa della sua inibizione dell'acetilcolinesterasi ) e potrebbe spiegare in parte le proprietà psichiatriche del DMSO, poiché un'eccessiva attività simpatica gioca un ruolo chiave nell'ansia, nella mania e nella psicosi.
Nota: ritengo che una parte significativa dei problemi psichiatrici derivi da un'eccessiva attività simpatica o da un tono parasimpatico carente (ad esempio, l'"euforia" che tale stato crea spesso genera ansia) e, analogamente, molti (me compreso) credono che un numero significativo di problemi di salute derivi da una disfunzione vagale (parasimpatica). Dato che il DMSO può sia aumentare direttamente la funzione parasimpatica sia riparare o ripristinare la funzione dei nervi (oltre a potenzialmente rilassare i muscoli tesi che li comprimono), è possibile che alcuni dei benefici del DMSO nelle condizioni psichiatriche derivino dal suo effetto sulla funzione vagale.
Infine, come molti altri agenti terapeutici, il DMSO è stato anche combinato con antipsicotici. Ad esempio, con l'aloperidolo somministrato per via intraperitoneale , ha facilitato un aumento di 1,8 volte dell'mRNA della preproencefalina striatale e un aumento di 1,6 volte dei peptidi oppioidi endogeni totali indotti dall'aloperidolo (senza alcun effetto su altre regioni cerebrali), aumentando l'efficacia antipsicotica e potenzialmente riducendo il dolore o gli effetti collaterali extrapiramidali degli antipsicotici.
Nota: diversi antipsicotici hanno utilizzato il DMSO come veicolo (ad esempio, questo studio lo ha fatto con olanzapina, amisulpride, quetiapina e aripiprazolo per via intraperitoneale, mentre quest'altro lo ha fatto con aloperidolo, clozapina, RMI-81582 e risperidone).
PARTE 3 III. DMSO e Sclerosi multipla
https://sadefenza.blogspot.com/2026/04/iii-dmso-e-sclerosi-multipla.html
PARTE 5 V. DMSO Sonno
https://sadefenza.blogspot.com/2026/04/v-dmso-sonno.html
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