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| Cellule di glioma. Credito: Università del Michigan Rogel Cancer Center |
phys.org
Gli scienziati del Rogel Cancer Center dell'Università del Michigan erano ottimisti quando hanno identificato una piccola molecola che bloccava un percorso chiave nei tumori cerebrali. Ma c'era un problema: come far passare l'inibitore attraverso il flusso sanguigno e nel cervello per raggiungere il tumore.
In collaborazione con più laboratori, i team hanno fabbricato una nanoparticella per contenere l'inibitore e i risultati sono stati persino migliori del previsto.
Non solo le nanoparticelle hanno fornito l'inibitore al tumore nei modelli murini, dove il farmaco ha attivato con successo il sistema immunitario per eliminare il cancro, ma il processo ha attivato la memoria immunitaria in modo che anche un tumore reintrodotto fosse eliminato, un segno che questo potenziale nuovo approccio potrebbe non solo trattare i tumori cerebrali, ma anche prevenire o ritardare le recidive.
"Nessuno potrebbe far entrare questa molecola nel cervello. È davvero una pietra miliare enorme. I risultati per i pazienti con glioma non sono migliorati negli ultimi 30 anni", ha affermato Maria G. Castro, Ph.D., professoressa universitaria di neurochirurgia RC Schneider presso Medicina del Michigan. Castro è l'autore senior dello studio, pubblicato su ACS Nano .
"Nonostante i guadagni di sopravvivenza in molti tipi di cancro, il glioma rimane ostinatamente impegnativo, con solo il 5% dei pazienti che vivono cinque anni dopo la diagnosi", ha affermato l'autore dello studio Pedro R. Lowenstein, MD, Ph.D., Richard C. Schneider Professore universitario di Neurochirurgia presso Michigan Medicine.
I gliomi sono spesso resistenti alle terapie tradizionali e l'ambiente all'interno del tumore sopprime il sistema immunitario, rendendo inefficaci le nuove terapie a base immunitaria. Aggiungete a ciò la sfida di superare la barriera ematoencefalica e diventa ancora più difficile fornire trattamenti efficaci a questi tumori.
Il laboratorio Castro-Lowenstein ha visto un'opportunità. L'inibitore della piccola molecola AMD3100 è stato sviluppato per bloccare l'azione di CXCR12, una citochina rilasciata dalle cellule di glioma che costruisce uno scudo attorno al sistema immunitario, impedendogli di attivarsi contro il tumore invasore. I ricercatori hanno mostrato in modelli murini di glioma che AMD3100 impediva a CXCR12 di legarsi con le cellule mieloidi immunosoppressive. Disarmando queste cellule, il sistema immunitario rimane intatto e può attaccare le cellule tumorali.
Ma AMD3100 aveva problemi a raggiungere il tumore. Il farmaco non ha viaggiato bene attraverso il flusso sanguigno e non ha superato la barriera ematoencefalica, un problema chiave con l'immissione di farmaci nel cervello.
Il laboratorio Castro-Lowenstein ha collaborato con Joerg Lahann, Ph.D., Wolfgang Pauli Professore Collegiato di Ingegneria Chimica presso l'UM College of Engineering, per creare nanoparticelle a base di proteine per incapsulare l'inibitore, nella speranza di aiutarlo a passare attraverso il flusso sanguigno .
Castro si è anche collegato con Anuska V. Andjelkovic, MD, Ph.D., professore di patologia e professore di neurochirurgia alla Michigan Medicine, la cui ricerca si concentra sulla barriera ematoencefalica . Hanno notato che i tumori del glioma creano vasi sanguigni anormali, interferendo con il normale flusso sanguigno.
I ricercatori hanno iniettato nanoparticelle caricate con AMD3100 in topi con gliomi. Le nanoparticelle contenevano un peptide sulla superficie che si lega a una proteina che si trova principalmente sulle cellule tumorali del cervello. Mentre le nanoparticelle hanno viaggiato attraverso il flusso sanguigno verso il tumore, hanno rilasciato AMD3100, che ha ripristinato l'integrità dei vasi sanguigni. Le nanoparticelle potrebbero quindi raggiungere il loro obiettivo, dove hanno rilasciato il farmaco, bloccando così l'ingresso delle cellule mieloidi immunosoppressive nella massa tumorale. Ciò ha permesso alle cellule immunitarie di uccidere il tumore e ritardarne la progressione.
"Se non hai flusso sanguigno, nulla raggiungerà il tuo obiettivo. Ecco perché i tumori sono così intelligenti. Ma AMD3100 ripristina i condotti, che è ciò che consente alle nanoparticelle di raggiungere il tumore", ha detto Castro.
Ulteriori studi su topi e linee cellulari di pazienti hanno dimostrato che l'accoppiamento della nanoparticella AMD3100 con la radioterapia ha migliorato l'effetto oltre la nanoparticella o la sola radiazione.
Tra i topi i cui tumori sono stati eliminati, i ricercatori hanno poi reintrodotto il tumore, simulando una recidiva. Senza alcuna terapia aggiuntiva, il 60% dei topi è rimasto libero dal cancro. Ciò suggerisce che, come un vaccino, AMD3100 ha creato memoria immunitaria, consentendo al sistema immunitario di riconoscere e distruggere le cellule reintrodotte. Sebbene abbia impedito una recidiva nei topi, Castro ha affermato che fa ben sperare almeno per ritardare la recidiva nelle persone.
"Ogni glioma si ripresenta. È molto importante che la terapia del glioma abbia questa memoria immunologica", ha detto Castro.
I test iniziali hanno mostrato un impatto minimo o nullo sulla funzionalità epatica, renale o cardiaca e sulla normale conta ematica nei topi dopo il trattamento. La nanoparticella ha una base simile a quelle che sono state precedentemente testate sull'uomo e si sono dimostrate sicure. Sono necessari ulteriori test di sicurezza prima di passare a una sperimentazione clinica.
In collaborazione con più laboratori, i team hanno fabbricato una nanoparticella per contenere l'inibitore e i risultati sono stati persino migliori del previsto.
Non solo le nanoparticelle hanno fornito l'inibitore al tumore nei modelli murini, dove il farmaco ha attivato con successo il sistema immunitario per eliminare il cancro, ma il processo ha attivato la memoria immunitaria in modo che anche un tumore reintrodotto fosse eliminato, un segno che questo potenziale nuovo approccio potrebbe non solo trattare i tumori cerebrali, ma anche prevenire o ritardare le recidive.
"Nessuno potrebbe far entrare questa molecola nel cervello. È davvero una pietra miliare enorme. I risultati per i pazienti con glioma non sono migliorati negli ultimi 30 anni", ha affermato Maria G. Castro, Ph.D., professoressa universitaria di neurochirurgia RC Schneider presso Medicina del Michigan. Castro è l'autore senior dello studio, pubblicato su ACS Nano .
"Nonostante i guadagni di sopravvivenza in molti tipi di cancro, il glioma rimane ostinatamente impegnativo, con solo il 5% dei pazienti che vivono cinque anni dopo la diagnosi", ha affermato l'autore dello studio Pedro R. Lowenstein, MD, Ph.D., Richard C. Schneider Professore universitario di Neurochirurgia presso Michigan Medicine.
I gliomi sono spesso resistenti alle terapie tradizionali e l'ambiente all'interno del tumore sopprime il sistema immunitario, rendendo inefficaci le nuove terapie a base immunitaria. Aggiungete a ciò la sfida di superare la barriera ematoencefalica e diventa ancora più difficile fornire trattamenti efficaci a questi tumori.
Il laboratorio Castro-Lowenstein ha visto un'opportunità. L'inibitore della piccola molecola AMD3100 è stato sviluppato per bloccare l'azione di CXCR12, una citochina rilasciata dalle cellule di glioma che costruisce uno scudo attorno al sistema immunitario, impedendogli di attivarsi contro il tumore invasore. I ricercatori hanno mostrato in modelli murini di glioma che AMD3100 impediva a CXCR12 di legarsi con le cellule mieloidi immunosoppressive. Disarmando queste cellule, il sistema immunitario rimane intatto e può attaccare le cellule tumorali.
Ma AMD3100 aveva problemi a raggiungere il tumore. Il farmaco non ha viaggiato bene attraverso il flusso sanguigno e non ha superato la barriera ematoencefalica, un problema chiave con l'immissione di farmaci nel cervello.
Il laboratorio Castro-Lowenstein ha collaborato con Joerg Lahann, Ph.D., Wolfgang Pauli Professore Collegiato di Ingegneria Chimica presso l'UM College of Engineering, per creare nanoparticelle a base di proteine per incapsulare l'inibitore, nella speranza di aiutarlo a passare attraverso il flusso sanguigno .
Castro si è anche collegato con Anuska V. Andjelkovic, MD, Ph.D., professore di patologia e professore di neurochirurgia alla Michigan Medicine, la cui ricerca si concentra sulla barriera ematoencefalica . Hanno notato che i tumori del glioma creano vasi sanguigni anormali, interferendo con il normale flusso sanguigno.
I ricercatori hanno iniettato nanoparticelle caricate con AMD3100 in topi con gliomi. Le nanoparticelle contenevano un peptide sulla superficie che si lega a una proteina che si trova principalmente sulle cellule tumorali del cervello. Mentre le nanoparticelle hanno viaggiato attraverso il flusso sanguigno verso il tumore, hanno rilasciato AMD3100, che ha ripristinato l'integrità dei vasi sanguigni. Le nanoparticelle potrebbero quindi raggiungere il loro obiettivo, dove hanno rilasciato il farmaco, bloccando così l'ingresso delle cellule mieloidi immunosoppressive nella massa tumorale. Ciò ha permesso alle cellule immunitarie di uccidere il tumore e ritardarne la progressione.
"Se non hai flusso sanguigno, nulla raggiungerà il tuo obiettivo. Ecco perché i tumori sono così intelligenti. Ma AMD3100 ripristina i condotti, che è ciò che consente alle nanoparticelle di raggiungere il tumore", ha detto Castro.
Ulteriori studi su topi e linee cellulari di pazienti hanno dimostrato che l'accoppiamento della nanoparticella AMD3100 con la radioterapia ha migliorato l'effetto oltre la nanoparticella o la sola radiazione.
Tra i topi i cui tumori sono stati eliminati, i ricercatori hanno poi reintrodotto il tumore, simulando una recidiva. Senza alcuna terapia aggiuntiva, il 60% dei topi è rimasto libero dal cancro. Ciò suggerisce che, come un vaccino, AMD3100 ha creato memoria immunitaria, consentendo al sistema immunitario di riconoscere e distruggere le cellule reintrodotte. Sebbene abbia impedito una recidiva nei topi, Castro ha affermato che fa ben sperare almeno per ritardare la recidiva nelle persone.
"Ogni glioma si ripresenta. È molto importante che la terapia del glioma abbia questa memoria immunologica", ha detto Castro.
I test iniziali hanno mostrato un impatto minimo o nullo sulla funzionalità epatica, renale o cardiaca e sulla normale conta ematica nei topi dopo il trattamento. La nanoparticella ha una base simile a quelle che sono state precedentemente testate sull'uomo e si sono dimostrate sicure. Sono necessari ulteriori test di sicurezza prima di passare a una sperimentazione clinica.
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