Le metastasi possono rispondere alla chemioterapia, ma non sempre. Alcune cellule metastatiche possono diventare resistenti al trattamento originale a causa di mutazioni genetiche. A volte è possibile ripetere la stessa terapia (re-challenge) se la recidiva è avvenuta dopo un lungo periodo (oltre un anno), altrimenti si usano altri farmaci combinati. Altre terapie emergenti per la risposta alle metastasi includono la selezione farmacologica basata su organoidi tumorali coltivati in laboratorio.
Maurizio Blondet
30 Novembre 2025
Chemotherapy may spread cancer and trigger more aggressive tumours, warn scientists
La chemioterapia può favorire la diffusione del cancro, secondo un nuovo studio
Di Giorgia Guglielmi e/Wikimedia Commons
Metastasi indotte dalla chemioterapia: meccanismi
Giorgio S Karagiannis 1,2,3, Giovanni S Condeelis 1,2,3, Maja H Oktay 1,2,3,4
PMCID: PMC6035114 NIHMSID: NIHMS932886 PMID: 29307118
La versione dell’editore di questo articolo è disponibile su Clin Exp Metastasis
Astratto
I tumori spesso superano gli effetti citotossici della chemioterapia attraverso la resistenza ai farmaci acquisita o mediata dall’ambiente. Inoltre, i segnali provenienti dal microambiente offuscano gli effetti benefici della chemioterapia e possono facilitare la progressione e la diffusione metastatica. I mediatori seminali nelle metastasi indotte dalla chemioterapia sembrano essere una vasta gamma di cellule progenitrici ematopoietiche, mesenchimali e immunitarie, originate dal midollo osseo. Lo scopo reale di queste cellule è quello di orchestrare la risposta di riparazione al danno citotossico della chemioterapia. Tuttavia, queste risposte di riparazione sono sfruttate dalle cellule tumorali in ogni fase della cascata metastatica, che vanno dall’invasione delle cellule tumorali, all’intravasazione e alla diffusione ematogena alla stravasazione e alla colonizzazione efficace nel sito metastatico. Una migliore comprensione dei fondamenti meccanicistici delle metastasi indotte dalla chemioterapia ci permetterà di prevedere meglio quali pazienti hanno maggiori probabilità di esibire risposte pro-metastatiche alla chemioterapia e aiuteranno a sviluppare nuove strategie terapeutiche per neutralizzare i cambiamenti prometastatici guidati dalla chemioterapia.Parole chiave: TMEM, diffusione delle cellule tumorali, Mena Calc, cellule derivate dal midollo osseo, cellule staminali mesenchimali, macrofagi
1. Introduzione
L’attuale standard di cura del cancro per la malattia loco-regionale comprende comunemente la chirurgia, la radioterapia e / o la chemioterapia. A seconda del tipo di cancro e della fase della malattia, questi trattamenti possono essere curativi. Tuttavia, un sottoinsieme di pazienti svilupperà metastasi a distanza e dovrà affrontare un’elevata mortalità nonostante il raggiungimento del controllo completo della malattia locale. La convinzione convenzionale è che le metastasi rappresentino la crescita di focolai di cancro clinicamente e radiograficamente non rilevabili già presenti al momento del trattamento iniziale (1 – 33). Tuttavia, accumulare prove ora suggerisce che la chemioterapia stessa può in determinate circostanze indurre cambiamenti intratumorali o sistemici, che possono aggravare paradossalmente la proliferazione e la diffusione delle cellule tumorali in alcuni pazienti 3(3). Ad esempio, la chemioterapia preoperatoria o neoadiuvante (NAC) può non solo selezionare per i cloni tumorali chemioresistenti, come tradizionalmente suggerito, ma può anche guidare lo sviluppo di nuovi cloni mutanti che sono direttamente correlati con lo sviluppo di malattia metastatica 4(4). Oltre a indurre nuovi cloni mutanti, il NAC può indurre cambiamenti pro-metastatici nel microambiente del tumore primario. Questi cambiamenti pro-metastatici rappresentano le conseguenze dei meccanismi di riparazione dell’ospite in risposta al danno dei tessuti citotossici 5(5) e sono in genere innescati dal rilascio sistemico di citochine e chemochine, simili a quelli trovati durante la guarigione e l’infiammazione delle ferite. Il rilascio sistemico di citochine può verificarsi anche durante la chemioterapia post-operatoria o adiuvante e può rendere gli organi distanti più inclini alla semina metastatica (6, 7).
Pertanto, un numero crescente di prove indica che la chemioterapia in alcuni casi potrebbe aumentare il potenziale metastatico dei tumori. Pertanto, è fondamentale acquisire una comprensione più approfondita dei prerequisiti contestuali in base ai quali la chemioterapia induce o esacerba le metastasi. Coerentemente con l’idea che il trattamento dei tumori che inducono una risposta simile a una lesione può contribuire alle metastasi, è stato notato che l’aumento delle cellule tumorali circolanti può aumentare nei pazienti oncologici e nei modelli animali preclinici di cancro, come conseguenza della radioterapia, della chirurgia e della biopsia chirurgica, oltre alla chemioterapia 3(3). Tuttavia, qui, forniamo una revisione completa in modo specifico sugli effetti pro-metastatici della chemioterapia e non di altre modalità di trattamento [per il successivo, si prega di vedere una recensione eccellente di Martin et al. (2017) 3(3)]. Comprendere la relazione tra lesioni tumorali e metastasi aiuterà a migliorare il trattamento della malattia metastatica e aiuterà a stratificare i pazienti affetti da cancro in base alla loro potenziale risposta alla chemioterapia, per raggiungere i più alti standard nella medicina personalizzata. In questa recensione, descriviamo i meccanismi chiave delle metastasi indotte dalla chemioterapia e delle potenziali soluzioni per superare i suddetti effetti pro-metastatici indesiderati.
2. Rivisitare la cascata metastatica
La cascata metastatica è stata descritta come una sequenza di eventi che hanno portato allo sviluppo di tumori metastatici in organi e tessuti distanti dal sito tumorale primario. La conoscenza degli eventi molecolari e cellulari coinvolti nei singoli passaggi della cascata metastatica si è espansa negli ultimi anni rivelando complessità oltre a ciò che si pensava originariamente (8, 9). Questa revisione si concentra sui recenti progressi concettuali sulla biologia delle metastasi, fondamentali per comprendere come la chemioterapia potrebbe paradossalmente indurre la progressione delle metastasi.
2.1. Transizione epiteliale-mesenchimale (EMT), invasione cellulare e migrazione
Nella maggior parte dei tumori epiteliali, le cellule tumorali subiscono la transizione epitelial-mesenchimale (EMT), un programma biologico che consente alle cellule di ottenere il fenotipo mesenchimale e invadere vasi sanguigni o linfatici. Quindi, l’evidenza di EMT in molti tumori è stata associata ad un aumento delle metastasi e a una prognosi peggiore (9-1515). Durante le cellule tumorali del MAMT in genere downregolare la caderina epiteliale-specifica, la E-Cadherina e il regolare la caderina mesenchimale-specifica, 16N-Cadherina (16, 17). Mappatura molecolare dettagliata di più marcatori e percorsi EMT sono stati esplorati in dettaglio per capire meglio come la plasticità mesenchimale trasmette il comportamento metastatico nelle cellule tumorali (18). Sebbene EMT sia un segno distintivo cruciale della cascata metastatica 9(9), l’entità del MEM durante le metastasi è discussa. Ad esempio, uno studio precoce di Wicki et al. (2006) ha suggerito che il filopodia a base di podoplanina può migliorare l’invasione delle cellule tumorali in assenza di EMT nei tumori della pecata della mammella e del pancreas 19(19). Un altro studio di Fischer et al. (2015) che ha utilizzato un sistema di tracciamento del lignaggio EMT che ha esaminato l’espressione di un reporter fluorescente mesenchima-specifico la cui espressione diventa irreversibile dopo l’induzione di EMT ha suggerito che EMT è solo parziale durante le metastasi con le cellule mesenchimali che mostrano resistenza alla chemioterapia (20).
I marcatori di EMT e la sua diffusione associata di cellule tumorali sono emersi che sono clinicamente utili nella valutazione del rischio metastatico nei pazienti con carcinoma mammario. Durante la paramedica, l’attività della proteina di regolazione dello splicing epiteliale 1 (ESRP1) riduce l’espressione di MENA11a, un’isoforma della proteina di azionamento-regolatrice MENA che promuove la coesione 21cellulare (21). Il livello diminuito di Mena11a è spesso accompagnato da un aumento concomitante dell’espressione di isoforme invasive del MENA, come MENA INV, tra gli altri, che promuovono l’invasione e la migrazione delle cellule tumorali (22 – 25). Questo modello di espressione MENA, MENA11a basso e MENA INV-high, noto anche come MENA Calc, è associato ad un aumento dell’invasività delle cellule tumorali, metastasi e prognosi falsa nei pazienti con carcinoma mammario (26 – 28). Meccanisticamente, l’espressione ad alto livello di MENA INV induce fino a una risposta chemiotattica potenziata di 50 volte ai ligandi EGF, HGF e IGF sequestrando PTB1B lontano dalle tirosina chinasi recettoriali (RTK) (29 – 32). Inoltre, le cellule MENA INV-Hi hanno aumentato l’aptotassi sulla fibronectina attraverso l’interazione con l’integrina α5 (33) e generano invadopodia matura migliorando la fosforilazione della cortactina nella struttura del nucleo dell’invadopodio (34). Gli invadopodi sono sporgenze guidate dall’actina-polimerizzazione che degradano focalmente la matrice extracellulare (ECM) e sono necessarie per la migrazione transendoteliale durante la diffusione delle cellule tumorali (35, 36). All’interno del microambiente tumorale, le cellule tumorali MENA INV-Hi migrano sulle fibre di collagene come un flusso accoppiato con macrofagi associati al tumore (TAM) verso cellule endoteliali secrenti HGF (31, 37 – 41). Questo comportamento di accoppiamento è mantenuto attraverso il ciclo paracrino EGF / CSF1 (Figura 1), che mantiene i macrofagi e le cellule tumorali in prossimità (22, 38, 42, 43). È interessante notare che un recente studio ha dimostrato che il contatto diretto tra cellule tumorali e macrofagi induce l’espressione di Mena INV nelle cellule tumorali tramite un ciclo giustacrino, (Figura 1) che coinvolge la segnalazione mediata Notch-Jagged (44). È plausibile che il contatto cellulare macrofago-cancro durante lo streaming sia necessario per l’espressione di MENA INV nelle cellule tumorali in vivo. Pertanto, lo streaming direzionale delle cellule tumorali MENA INV-Hi verso la vascolatura sottostante può rappresentare la via principale per la diffusione delle cellule tumorali e quindi un prerequisito per le metastasi (45).
Figura 1.
30 Novembre 2025
Chemotherapy may spread cancer and trigger more aggressive tumours, warn scientists
La chemioterapia può favorire la diffusione del cancro, secondo un nuovo studio
Di Giorgia Guglielmi e/Wikimedia Commons
La chemioterapia è il trattamento di scelta prima della maggior parte degli interventi chirurgici oncologici, ma una nuova ricerca dimostra che potrebbe favorire tumori più aggressivi, riporta il Telegraph. I vasi sanguigni dei pazienti sottoposti a chemioterapia presentano più “punti di ingresso” attraverso i quali le cellule tumorali possono entrare nel flusso sanguigno e diffondersi in tutto il corpo, come riportato oggi dagli scienziati su Science Translational Medicine. Nei topi con tumore al seno, la chemioterapia riduce il tumore primario ma aumenta il numero di cellule tumorali nei polmoni e in circolo nel corpo.
Metastasi indotte dalla chemioterapia: meccanismi
Giorgio S Karagiannis 1,2,3, Giovanni S Condeelis 1,2,3, Maja H Oktay 1,2,3,4
PMCID: PMC6035114 NIHMSID: NIHMS932886 PMID: 29307118
La versione dell’editore di questo articolo è disponibile su Clin Exp Metastasis
Astratto
I tumori spesso superano gli effetti citotossici della chemioterapia attraverso la resistenza ai farmaci acquisita o mediata dall’ambiente. Inoltre, i segnali provenienti dal microambiente offuscano gli effetti benefici della chemioterapia e possono facilitare la progressione e la diffusione metastatica. I mediatori seminali nelle metastasi indotte dalla chemioterapia sembrano essere una vasta gamma di cellule progenitrici ematopoietiche, mesenchimali e immunitarie, originate dal midollo osseo. Lo scopo reale di queste cellule è quello di orchestrare la risposta di riparazione al danno citotossico della chemioterapia. Tuttavia, queste risposte di riparazione sono sfruttate dalle cellule tumorali in ogni fase della cascata metastatica, che vanno dall’invasione delle cellule tumorali, all’intravasazione e alla diffusione ematogena alla stravasazione e alla colonizzazione efficace nel sito metastatico. Una migliore comprensione dei fondamenti meccanicistici delle metastasi indotte dalla chemioterapia ci permetterà di prevedere meglio quali pazienti hanno maggiori probabilità di esibire risposte pro-metastatiche alla chemioterapia e aiuteranno a sviluppare nuove strategie terapeutiche per neutralizzare i cambiamenti prometastatici guidati dalla chemioterapia.Parole chiave: TMEM, diffusione delle cellule tumorali, Mena Calc, cellule derivate dal midollo osseo, cellule staminali mesenchimali, macrofagi
1. Introduzione
L’attuale standard di cura del cancro per la malattia loco-regionale comprende comunemente la chirurgia, la radioterapia e / o la chemioterapia. A seconda del tipo di cancro e della fase della malattia, questi trattamenti possono essere curativi. Tuttavia, un sottoinsieme di pazienti svilupperà metastasi a distanza e dovrà affrontare un’elevata mortalità nonostante il raggiungimento del controllo completo della malattia locale. La convinzione convenzionale è che le metastasi rappresentino la crescita di focolai di cancro clinicamente e radiograficamente non rilevabili già presenti al momento del trattamento iniziale (1 – 33). Tuttavia, accumulare prove ora suggerisce che la chemioterapia stessa può in determinate circostanze indurre cambiamenti intratumorali o sistemici, che possono aggravare paradossalmente la proliferazione e la diffusione delle cellule tumorali in alcuni pazienti 3(3). Ad esempio, la chemioterapia preoperatoria o neoadiuvante (NAC) può non solo selezionare per i cloni tumorali chemioresistenti, come tradizionalmente suggerito, ma può anche guidare lo sviluppo di nuovi cloni mutanti che sono direttamente correlati con lo sviluppo di malattia metastatica 4(4). Oltre a indurre nuovi cloni mutanti, il NAC può indurre cambiamenti pro-metastatici nel microambiente del tumore primario. Questi cambiamenti pro-metastatici rappresentano le conseguenze dei meccanismi di riparazione dell’ospite in risposta al danno dei tessuti citotossici 5(5) e sono in genere innescati dal rilascio sistemico di citochine e chemochine, simili a quelli trovati durante la guarigione e l’infiammazione delle ferite. Il rilascio sistemico di citochine può verificarsi anche durante la chemioterapia post-operatoria o adiuvante e può rendere gli organi distanti più inclini alla semina metastatica (6, 7).
Pertanto, un numero crescente di prove indica che la chemioterapia in alcuni casi potrebbe aumentare il potenziale metastatico dei tumori. Pertanto, è fondamentale acquisire una comprensione più approfondita dei prerequisiti contestuali in base ai quali la chemioterapia induce o esacerba le metastasi. Coerentemente con l’idea che il trattamento dei tumori che inducono una risposta simile a una lesione può contribuire alle metastasi, è stato notato che l’aumento delle cellule tumorali circolanti può aumentare nei pazienti oncologici e nei modelli animali preclinici di cancro, come conseguenza della radioterapia, della chirurgia e della biopsia chirurgica, oltre alla chemioterapia 3(3). Tuttavia, qui, forniamo una revisione completa in modo specifico sugli effetti pro-metastatici della chemioterapia e non di altre modalità di trattamento [per il successivo, si prega di vedere una recensione eccellente di Martin et al. (2017) 3(3)]. Comprendere la relazione tra lesioni tumorali e metastasi aiuterà a migliorare il trattamento della malattia metastatica e aiuterà a stratificare i pazienti affetti da cancro in base alla loro potenziale risposta alla chemioterapia, per raggiungere i più alti standard nella medicina personalizzata. In questa recensione, descriviamo i meccanismi chiave delle metastasi indotte dalla chemioterapia e delle potenziali soluzioni per superare i suddetti effetti pro-metastatici indesiderati.
2. Rivisitare la cascata metastatica
La cascata metastatica è stata descritta come una sequenza di eventi che hanno portato allo sviluppo di tumori metastatici in organi e tessuti distanti dal sito tumorale primario. La conoscenza degli eventi molecolari e cellulari coinvolti nei singoli passaggi della cascata metastatica si è espansa negli ultimi anni rivelando complessità oltre a ciò che si pensava originariamente (8, 9). Questa revisione si concentra sui recenti progressi concettuali sulla biologia delle metastasi, fondamentali per comprendere come la chemioterapia potrebbe paradossalmente indurre la progressione delle metastasi.
2.1. Transizione epiteliale-mesenchimale (EMT), invasione cellulare e migrazione
Nella maggior parte dei tumori epiteliali, le cellule tumorali subiscono la transizione epitelial-mesenchimale (EMT), un programma biologico che consente alle cellule di ottenere il fenotipo mesenchimale e invadere vasi sanguigni o linfatici. Quindi, l’evidenza di EMT in molti tumori è stata associata ad un aumento delle metastasi e a una prognosi peggiore (9-1515). Durante le cellule tumorali del MAMT in genere downregolare la caderina epiteliale-specifica, la E-Cadherina e il regolare la caderina mesenchimale-specifica, 16N-Cadherina (16, 17). Mappatura molecolare dettagliata di più marcatori e percorsi EMT sono stati esplorati in dettaglio per capire meglio come la plasticità mesenchimale trasmette il comportamento metastatico nelle cellule tumorali (18). Sebbene EMT sia un segno distintivo cruciale della cascata metastatica 9(9), l’entità del MEM durante le metastasi è discussa. Ad esempio, uno studio precoce di Wicki et al. (2006) ha suggerito che il filopodia a base di podoplanina può migliorare l’invasione delle cellule tumorali in assenza di EMT nei tumori della pecata della mammella e del pancreas 19(19). Un altro studio di Fischer et al. (2015) che ha utilizzato un sistema di tracciamento del lignaggio EMT che ha esaminato l’espressione di un reporter fluorescente mesenchima-specifico la cui espressione diventa irreversibile dopo l’induzione di EMT ha suggerito che EMT è solo parziale durante le metastasi con le cellule mesenchimali che mostrano resistenza alla chemioterapia (20).
I marcatori di EMT e la sua diffusione associata di cellule tumorali sono emersi che sono clinicamente utili nella valutazione del rischio metastatico nei pazienti con carcinoma mammario. Durante la paramedica, l’attività della proteina di regolazione dello splicing epiteliale 1 (ESRP1) riduce l’espressione di MENA11a, un’isoforma della proteina di azionamento-regolatrice MENA che promuove la coesione 21cellulare (21). Il livello diminuito di Mena11a è spesso accompagnato da un aumento concomitante dell’espressione di isoforme invasive del MENA, come MENA INV, tra gli altri, che promuovono l’invasione e la migrazione delle cellule tumorali (22 – 25). Questo modello di espressione MENA, MENA11a basso e MENA INV-high, noto anche come MENA Calc, è associato ad un aumento dell’invasività delle cellule tumorali, metastasi e prognosi falsa nei pazienti con carcinoma mammario (26 – 28). Meccanisticamente, l’espressione ad alto livello di MENA INV induce fino a una risposta chemiotattica potenziata di 50 volte ai ligandi EGF, HGF e IGF sequestrando PTB1B lontano dalle tirosina chinasi recettoriali (RTK) (29 – 32). Inoltre, le cellule MENA INV-Hi hanno aumentato l’aptotassi sulla fibronectina attraverso l’interazione con l’integrina α5 (33) e generano invadopodia matura migliorando la fosforilazione della cortactina nella struttura del nucleo dell’invadopodio (34). Gli invadopodi sono sporgenze guidate dall’actina-polimerizzazione che degradano focalmente la matrice extracellulare (ECM) e sono necessarie per la migrazione transendoteliale durante la diffusione delle cellule tumorali (35, 36). All’interno del microambiente tumorale, le cellule tumorali MENA INV-Hi migrano sulle fibre di collagene come un flusso accoppiato con macrofagi associati al tumore (TAM) verso cellule endoteliali secrenti HGF (31, 37 – 41). Questo comportamento di accoppiamento è mantenuto attraverso il ciclo paracrino EGF / CSF1 (Figura 1), che mantiene i macrofagi e le cellule tumorali in prossimità (22, 38, 42, 43). È interessante notare che un recente studio ha dimostrato che il contatto diretto tra cellule tumorali e macrofagi induce l’espressione di Mena INV nelle cellule tumorali tramite un ciclo giustacrino, (Figura 1) che coinvolge la segnalazione mediata Notch-Jagged (44). È plausibile che il contatto cellulare macrofago-cancro durante lo streaming sia necessario per l’espressione di MENA INV nelle cellule tumorali in vivo. Pertanto, lo streaming direzionale delle cellule tumorali MENA INV-Hi verso la vascolatura sottostante può rappresentare la via principale per la diffusione delle cellule tumorali e quindi un prerequisito per le metastasi (45).
Figura 1.
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