Revisione e commento: "Strategie per ridurre i rischi di tossicità di farmaci e vaccini tramite mRNA"
Utile conferma di quanto noto a molti, ma un ritrovo limitato piuttosto che "tutta la verità e nient'altro che la verità"
“I componenti strutturali delle nanoparticelle lipidiche, i metodi di produzione, la via di somministrazione e le proteine prodotte da mRNA complessati presentano tutti problemi di tossicità”.Bitounis, D. et al. Strategie per ridurre i rischi di tossicità di farmaci e vaccini tramite mRNA. Nat Rev Drug Scov. 23 gennaio 2024 . https://doi.org/10.1038/s41573-023-00859-3 ; _ PMID: 38263456
Nature Reviews (Drug Discovery), una delle prestigiose riviste accademiche della famiglia “Nature”, ha pubblicato un articolo di revisione scritto da quattro farmacologi. Tutti hanno esperienza in tossicologia non clinica (anche se nessuno sembra essere un tossicologo). Tre hanno stretti legami con Moderna e l’autore corrispondente è un accademico i cui potenziali collegamenti con Moderna non sono né discussi né divulgati. Ho ricevuto numerose richieste di revisione indipendente e commenti sulla pubblicazione. Non mi è stato chiesto né ho partecipato al processo di revisione pre-pubblicazione.
Autori e Conflitti di interesse (COI)
Autori e affiliazioni accademiche o aziendali
Massimiliano A. Rogers
Indirizzo attuale: Intellia Therapeutics, Cambridge, MA, USA
Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, Northeastern University, Boston, MA, USA
Dimitrios Bitounis
Moderna, Inc., Cambridge, MA, USA
Dimitrios Bitounis, Eric Jacquinet e Maximillian A. Rogers
Dipartimenti di Scienze Farmaceutiche e Ingegneria Chimica, Northeastern University, Boston, MA, USA
Mansoor M. Amiji
Interessi conflittuali
Eric Jacquinet è impiegato presso Moderna, Inc. Dimitrios Bitounis è un ricercatore post-dottorato della Northeastern University con una borsa di studio sponsorizzata da Moderna, Inc.. Maximillian Rogers è attualmente affiliato con Intellia Therapeutics, ma ha completato questa recensione mentre lavorava presso Moderna.
Va notato che il Journal stesso è di proprietà di Springer Nature. Springer Nature è di proprietà del partner Holtzbrinck Publishing Group della World Economic Foundation (WEF). Per ulteriori informazioni e dettagli riguardanti il ruolo pervasivo dei partner aziendali del WEF nel controllare sia la sfera dell'informazione accademica che quella della stampa laica come “guardiani” dell'informazione, consultare “ The World Economic Forum, 'The Lancet' e COVID-19 Knowledge Gatekeeping ”, International Journal of Arts and Social Science ISSN: 2581-7922 Volume 5 Numero 12, dicembre 2022.
Il sottosegretario generale delle Nazioni Unite per le comunicazioni globali, Melissa Fleming , in una discussione con il World Economic Forum nell'ottobre 2022:
“Abbiamo collaborato con Google, ad esempio, se digiti su Google 'cambiamento climatico', nella parte superiore della ricerca troverai tutti i tipi di risorse delle Nazioni Unite. Abbiamo iniziato questa partnership quando siamo rimasti scioccati nel vedere che quando cercavamo su Google "cambiamento climatico", ottenevamo informazioni incredibilmente distorte proprio in alto. Stiamo diventando molto più proattivi. Possediamo la scienza e pensiamo che il mondo dovrebbe saperlo, e anche le piattaforme stesse lo sanno,"
Contenuto e scopo dell'articolo
In questo recente articolo di revisione (23 gennaio 2024), Bitounis et al. fornire una divulgazione parziale ed un esame dei rischi e delle tossicità noti associati alla piattaforma di somministrazione farmaceutica di nanoparticelle di acido ribonucleico messaggero modificato/nanoparticelle lipidiche. In generale, ciò che rende questa pubblicazione particolarmente notevole è che (collettivamente) gli autori hanno un impiego significativo o altri legami con Moderna Therapeutics, un’azienda farmaceutica il cui nome stesso (RNA MODIFICATO) indica la sua dipendenza aziendale dalla fattibilità di questa tecnologia. In qualità di veterano di precedenti società biofarmaceutiche, per me è inconcepibile che questi autori non abbiano preesistenti accordi restrittivi di non divulgazione con Moderna, e quindi è altamente probabile che Moderna abbia pre-approvato questa pubblicazione.
Pertanto, la mia interpretazione più generosa dell'intento generale dell'articolo è che questo articolo riassume e rappresenta le informazioni relative ai rischi e alla tossicità di questa tecnologia di piattaforma che Moderna desidera che siano divulgate in un modo che metta l'azienda, le sue attività e la tecnologia di piattaforma sottostante nella migliore luce possibile. Un’interpretazione meno generosa delle intenzioni è che questo articolo rappresenta una forma sottile di strategia di propaganda comunemente definita “ritrovo limitato”.
Il saggio include ampie speculazioni su come le nuove tecnologie emergenti come l’intelligenza artificiale e gli organoidi (strutture semplificate di colture tissutali che imitano un organo, derivate da cellule staminali), così come gli approcci “high tech” consolidati come il sequenziamento di singole cellule possano essere utilizzato per ridurre al minimo l'uso di modelli animali (un obiettivo specifico NIH). Hanno lo scopo di facilitare uno sviluppo farmaceutico e un'analisi tossicologica più efficienti delle tecnologie di sviluppo di farmaci e vaccini con mRNA modificato.
Agli occhi stanchi di questo revisore di proposte di grande esperienza, ciò si legge per lo più come una giustificazione lungimirante per maggiori investimenti in una serie di costose nuove infrastrutture farmaco-tossicologiche che sarebbero nell’interesse finanziario e professionale degli autori, evitando e trascurando approcci testati nel tempo per caratterizzare le tossicità profonde e ad ampio raggio di questi preparati farmaceutici.
In altre parole, ciò si legge come una giustificazione estesa per spendere un sacco di soldi in nuove chicche per farmacologi e tossicologi, evitando le nozioni di base ovvie e meno attraenti che devono ancora essere eseguite e riportate.
Abstract
( Commenti RWM aggiunti in corsivo )
L’mRNA formulato con nanoparticelle lipidiche è una tecnologia trasformativa che ha consentito il rapido sviluppo e la somministrazione di miliardi di dosi di vaccino contro la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) in tutto il mondo.
< RWM- Non sono d'accordo. Squadre di ricercatori cubani, russi e indiani hanno prodotto vaccini SARS-CoV-2/COVID con una tempistica simile utilizzando la tecnologia convenzionale. Si può anche sostenere che il vaccino cubano fosse più efficace dei prodotti mod-mRNA. Ciò che ha consentito il rapido sviluppo dei prodotti mod-mRNA è stato il superamento delle norme internazionali sulla tossicologia non clinica e sugli studi clinici, precedentemente stabilite e testate nel tempo. Questo è ciò che ha compresso la sequenza temporale/diagramma di GANTT per questi prodotti. Questa affermazione è propaganda. >
Tuttavia, evitare una tossicità inaccettabile con farmaci e vaccini a base di mRNA presenta sfide.
< RWM- A questo punto sembra ovvio. >
I componenti strutturali delle nanoparticelle lipidiche, i metodi di produzione, la via di somministrazione e le proteine prodotte da mRNA complessati presentano tutti problemi di tossicità.
< RWM- Questo è in realtà un piccolo sottoinsieme dei reali problemi di tossicità. Per esempio; eliminazione, secrezione, biodistribuzione, farmacocinetica e farmacotossicologia generale; tossicologia riproduttiva e genotossicità/mutagenesi inserzionale; tossicità, metabolismo e clearance di ciascun principio attivo farmaceutico; l'impatto off e on-target sulla funzione del sistema immunitario sono solo alcune delle molte preoccupazioni aggiuntive. Ancora una volta, a causa della mancanza di rigore e completezza nella divulgazione, l'impressione è che abbiamo a che fare con quello che è essenzialmente un ritrovo limitato. >
Qui discutiamo di queste preoccupazioni, in particolare di come il tropismo cellulare e la distribuzione tissutale dell'mRNA e delle nanoparticelle lipidiche possano portare alla tossicità e alla loro possibile reattogenicità.
< RWM- “la loro possibile reattogenicità” è ambigua e fuorviante. Gli autori si riferiscono all'mRNA modificato o alle nanoparticelle lipidiche formulate o ad entrambi? La reattogenicità rappresenta la manifestazione fisica della risposta infiammatoria alla vaccinazione e può includere dolore, arrossamento, gonfiore o indurimento nel sito di iniezione, nonché sintomi sistemici, come febbre, mialgia o mal di testa. Queste formulazioni sono inequivocabilmente reattogene. L’implicazione di “Possibile reattogenicità” è un’altra falsità. >
Ci concentriamo sugli eventi avversi derivanti dalle applicazioni dell'mRNA per la sostituzione proteica e le terapie di editing genetico, nonché per i vaccini, tracciando percorsi biochimici e cellulari comuni. Vengono inoltre discussi il potenziale e i limiti dei modelli e degli strumenti esistenti utilizzati per valutare l’efficacia in linea con il target e ridurre il rischio di tossicità fuori target, compresi i modelli in vivo e in vitro di prossima generazione.
< RWM- Gli effetti tossicologici avversi sono classificati come effetti basati su sostanze chimiche, effetti sul bersaglio o fuori bersaglio . Il termine “on target” si riferisce a effetti farmacologici esagerati e avversi sul target di interesse nel sistema di test. Fuori bersaglio si riferisce agli effetti avversi derivanti dalla modulazione di altri bersagli; questi possono essere correlati biologicamente o totalmente estranei al target di interesse. >
Impressione generale
<RWM> Nel complesso, leggendo questa recensione, quello che trovo è una tipica panoramica accademica di un'ampia varietà di tecnologie in fase iniziale (come la somministrazione di microaghi cavi, rivestiti o solubili). Questa recensione evidenzia gli approcci di chimica combinatoria che esistono da decenni e non hanno mai soddisfatto il loro clamore di marketing. Questo approccio da “cielo azzurro” è accompagnato dal riconoscimento delle risposte tossicologiche note, da speculazioni ottimistiche sulle opportunità di sviluppo futuro, dalla solita lista di futuribili elenchi di desideri tossicologici (organoidi, sferoidi e microfluidici di cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC)) e da un completo fallimento nell’affrontare i rischi più preoccupanti, che sono:
Espressione ampiamente distribuita e non regolamentata di proteine estranee in tutto il corpo dei riceventi, con risposte immunitarie innate, umorali e cellulari associate a tali cellule.
Frameshifting, inerente all'uso della pseudouridina, con conseguente produzione di proteine non intenzionali e non caratterizzate nei corpi dei riceventi.
Produzione prolungata e scarsamente caratterizzata di proteine codificate da transgeni estranei.
Considerazioni bioetiche fondamentali sulla somministrazione diffusa di materiale genetico estraneo.
Esaminando i due elementi “cielo blu” evidenziati sopra:
Questi prodotti Moderna e Bio-n-Tech/Pfizer hanno sicuramente avuto successo dal punto di vista commerciale. Quindi in questo senso sono d'accordo con gli autori. Personalmente rimango convinto che la mia valutazione originale della letteratura sul vaccino contro il coronavirus intorno all’inizio del 2020 rimane accurata: non è mai stato sviluppato un vaccino umano efficace contro il coronavirus che prevenga l’infezione o la diffusione di questo gruppo di parassiti molecolari umani in rapida mutazione e di grande successo.
E che la nostra migliore speranza intorno al 2020 (e anche adesso) per il trattamento delle persone vulnerabili a questa variante del sarbeco-coronavirus ingegnerizzata in laboratorio rimane nel trattare i sintomi della malattia con i farmaci disponibili.
Come ho notato subito dopo il lancio di questi prodotti “vaccini” mod-mRNA negli esseri umani, i dati dimostrano che questa piattaforma di formulazione e somministrazione, che incorpora importanti progressi formulativi, è stata attribuita in modo più appropriato al Dr. Pieter Cullis e al suo team presso l’Università di Washington. L’Università della British Columbia (e varie spin-out aziendali a scopo di lucro) è il più potente sistema di consegna non virale mai inventato fino ad oggi. Sebbene l'efficienza sia un termine soggettivo e l'efficienza di trasfezione in vivo ottenuta rimanga estremamente bassa come una frazione delle cellule totali, la combinazione dei progressi nell'uso di lipidi cationici ionizzabili (tipicamente ammine terziarie anziché quaternarie), insieme a un guscio di PEG ancorato da brevi catene laterali aciliche che agiscono per ridurre l'aggregazione di queste formulazioni, rappresenta un importante progresso tecnologico nella consegna di geni non virali. Quindi sono generalmente d'accordo anche con l'affermazione di "efficienza", riconoscendo che l'efficienza è relativa a ciò che è venuto prima, in particolare rispetto alla consegna "nuda" e alle formulazioni lipidiche a base di ammine quaternarie e alle scoperte della mia giovinezza. Probabilmente non è neanche lontanamente efficiente quanto i sistemi che ho sperimentato decenni fa che coinvolgevano campi elettrici pulsati, ma questa è un’altra storia.
Sono stato personalmente profondamente coinvolto nelle denunce riguardanti la morte di Jesse Gelsinger per mano del dottor James Wilson della U Penn a cui alludeva l'affermazione "il vettore dell'adenovirus durante uno studio di fase I è stato un evento tragico", e ha distrutto quella fase del mio percorso accademico carriera. Plaudo alla nota cautelativa lanciata dagli autori riguardo alla necessità di una caratterizzazione rigorosa e completa della tossicologia clinica e non clinica della tecnologia della piattaforma mRNA.
È un peccato che, mentre lavoravano presso Moderna, gli autori non siano riusciti a insistere e a raggiungere il necessario livello di caratterizzazione della tossicologia clinica e non clinica che avrebbe mitigato il rischio di danni globali diffusi associati all’impiego prematuro di questi prodotti. Sebbene sia Nature che gli autori sembrino negare ciò, " serie preoccupazioni sulla sicurezza di qualsiasi farmaco a base di mRNA potrebbero influenzare l'intera piattaforma " è un rischio che si è già manifestato. Il potenziale che una volta immaginavo e rivelavo come studente laureato di 28 anni, sebbene certamente ingenuo, potrebbe non essere mai realizzato a causa della fretta irresponsabile di implementare una tecnologia immatura prima del tempo.
Per quanto riguarda il secondo paragrafo sopra citato, dal mio punto di vista di qualcuno che ha scritto e rivisto troppi piani aziendali, proposte di finanziamento NIH e DoD, questo si legge come una lunga lista di progetti di sviluppo speculativi e ad alto rischio. Ho visto sia le grandi aziende farmaceutiche (quindi gli investimenti di Novartis nella terapia genica e nei vaccini), sia le organizzazioni non governative (le organizzazioni no-profit “gatelet” della Fondazione Gates) che le startup biotecnologiche cadere vittime di questo tipo di spesa guidata da campioni interni. Immagino di aver visto troppo.
C’è ancora molto da fare per caratterizzare e comprendere il profilo farmaco-tossicologico di questa piattaforma e delle sue varianti. Se supervisionassi questo settore dall’interno della FDA, insisterei affinché queste aziende interrompano ulteriori sviluppi avanzati fino a quando non avranno risposto alle molte semplici domande rimanenti, molte delle quali sono opportunamente trascurate in questo articolo “peer reviewed”. E se mi venisse chiesto di presiedere una sezione di studio che valuta le proposte di finanziamento pubblico di tali attività, rifiuterei qualsiasi proposta di ricerca di finanziamenti per questi approcci speculativi ad alto rischio, piuttosto che proporre di fare la vecchia scuola, raccogliendo e spalando cose che ancora resta da eseguire.
In sintesi, resto convinto che la mia impressione iniziale su questo articolo rimane corretta. Un ritrovo limitato scritto da addetti ai lavori di Moderna e pubblicato da un'organizzazione che è stata catturata dalla mostruosità corporativa conosciuta come World Economic Forum. Offuscamento accademico combinato con una proposta di finanziamento di nuovi giocattoli e concetti di ricostruzione che hanno ripetutamente fallito nel mercato della tecnologia e delle idee. Assolutamente non una revisione equilibrata e obiettiva dell’attuale stato dell’arte.
Dove sono finiti tutti i fiori, tanto tempo che passa.
Quando mai impareranno?
In questo recente articolo di revisione (23 gennaio 2024), Bitounis et al. fornire una divulgazione parziale ed un esame dei rischi e delle tossicità noti associati alla piattaforma di somministrazione farmaceutica di nanoparticelle di acido ribonucleico messaggero modificato/nanoparticelle lipidiche. In generale, ciò che rende questa pubblicazione particolarmente notevole è che (collettivamente) gli autori hanno un impiego significativo o altri legami con Moderna Therapeutics, un’azienda farmaceutica il cui nome stesso (RNA MODIFICATO) indica la sua dipendenza aziendale dalla fattibilità di questa tecnologia. In qualità di veterano di precedenti società biofarmaceutiche, per me è inconcepibile che questi autori non abbiano preesistenti accordi restrittivi di non divulgazione con Moderna, e quindi è altamente probabile che Moderna abbia pre-approvato questa pubblicazione.
Pertanto, la mia interpretazione più generosa dell'intento generale dell'articolo è che questo articolo riassume e rappresenta le informazioni relative ai rischi e alla tossicità di questa tecnologia di piattaforma che Moderna desidera che siano divulgate in un modo che metta l'azienda, le sue attività e la tecnologia di piattaforma sottostante nella migliore luce possibile. Un’interpretazione meno generosa delle intenzioni è che questo articolo rappresenta una forma sottile di strategia di propaganda comunemente definita “ritrovo limitato”.
Il saggio include ampie speculazioni su come le nuove tecnologie emergenti come l’intelligenza artificiale e gli organoidi (strutture semplificate di colture tissutali che imitano un organo, derivate da cellule staminali), così come gli approcci “high tech” consolidati come il sequenziamento di singole cellule possano essere utilizzato per ridurre al minimo l'uso di modelli animali (un obiettivo specifico NIH). Hanno lo scopo di facilitare uno sviluppo farmaceutico e un'analisi tossicologica più efficienti delle tecnologie di sviluppo di farmaci e vaccini con mRNA modificato.
Agli occhi stanchi di questo revisore di proposte di grande esperienza, ciò si legge per lo più come una giustificazione lungimirante per maggiori investimenti in una serie di costose nuove infrastrutture farmaco-tossicologiche che sarebbero nell’interesse finanziario e professionale degli autori, evitando e trascurando approcci testati nel tempo per caratterizzare le tossicità profonde e ad ampio raggio di questi preparati farmaceutici.
In altre parole, ciò si legge come una giustificazione estesa per spendere un sacco di soldi in nuove chicche per farmacologi e tossicologi, evitando le nozioni di base ovvie e meno attraenti che devono ancora essere eseguite e riportate.
Abstract
( Commenti RWM aggiunti in corsivo )
L’mRNA formulato con nanoparticelle lipidiche è una tecnologia trasformativa che ha consentito il rapido sviluppo e la somministrazione di miliardi di dosi di vaccino contro la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) in tutto il mondo.
< RWM- Non sono d'accordo. Squadre di ricercatori cubani, russi e indiani hanno prodotto vaccini SARS-CoV-2/COVID con una tempistica simile utilizzando la tecnologia convenzionale. Si può anche sostenere che il vaccino cubano fosse più efficace dei prodotti mod-mRNA. Ciò che ha consentito il rapido sviluppo dei prodotti mod-mRNA è stato il superamento delle norme internazionali sulla tossicologia non clinica e sugli studi clinici, precedentemente stabilite e testate nel tempo. Questo è ciò che ha compresso la sequenza temporale/diagramma di GANTT per questi prodotti. Questa affermazione è propaganda. >
Tuttavia, evitare una tossicità inaccettabile con farmaci e vaccini a base di mRNA presenta sfide.
< RWM- A questo punto sembra ovvio. >
I componenti strutturali delle nanoparticelle lipidiche, i metodi di produzione, la via di somministrazione e le proteine prodotte da mRNA complessati presentano tutti problemi di tossicità.
< RWM- Questo è in realtà un piccolo sottoinsieme dei reali problemi di tossicità. Per esempio; eliminazione, secrezione, biodistribuzione, farmacocinetica e farmacotossicologia generale; tossicologia riproduttiva e genotossicità/mutagenesi inserzionale; tossicità, metabolismo e clearance di ciascun principio attivo farmaceutico; l'impatto off e on-target sulla funzione del sistema immunitario sono solo alcune delle molte preoccupazioni aggiuntive. Ancora una volta, a causa della mancanza di rigore e completezza nella divulgazione, l'impressione è che abbiamo a che fare con quello che è essenzialmente un ritrovo limitato. >
Qui discutiamo di queste preoccupazioni, in particolare di come il tropismo cellulare e la distribuzione tissutale dell'mRNA e delle nanoparticelle lipidiche possano portare alla tossicità e alla loro possibile reattogenicità.
< RWM- “la loro possibile reattogenicità” è ambigua e fuorviante. Gli autori si riferiscono all'mRNA modificato o alle nanoparticelle lipidiche formulate o ad entrambi? La reattogenicità rappresenta la manifestazione fisica della risposta infiammatoria alla vaccinazione e può includere dolore, arrossamento, gonfiore o indurimento nel sito di iniezione, nonché sintomi sistemici, come febbre, mialgia o mal di testa. Queste formulazioni sono inequivocabilmente reattogene. L’implicazione di “Possibile reattogenicità” è un’altra falsità. >
Ci concentriamo sugli eventi avversi derivanti dalle applicazioni dell'mRNA per la sostituzione proteica e le terapie di editing genetico, nonché per i vaccini, tracciando percorsi biochimici e cellulari comuni. Vengono inoltre discussi il potenziale e i limiti dei modelli e degli strumenti esistenti utilizzati per valutare l’efficacia in linea con il target e ridurre il rischio di tossicità fuori target, compresi i modelli in vivo e in vitro di prossima generazione.
< RWM- Gli effetti tossicologici avversi sono classificati come effetti basati su sostanze chimiche, effetti sul bersaglio o fuori bersaglio . Il termine “on target” si riferisce a effetti farmacologici esagerati e avversi sul target di interesse nel sistema di test. Fuori bersaglio si riferisce agli effetti avversi derivanti dalla modulazione di altri bersagli; questi possono essere correlati biologicamente o totalmente estranei al target di interesse. >
Impressione generale
<RWM> Nel complesso, leggendo questa recensione, quello che trovo è una tipica panoramica accademica di un'ampia varietà di tecnologie in fase iniziale (come la somministrazione di microaghi cavi, rivestiti o solubili). Questa recensione evidenzia gli approcci di chimica combinatoria che esistono da decenni e non hanno mai soddisfatto il loro clamore di marketing. Questo approccio da “cielo azzurro” è accompagnato dal riconoscimento delle risposte tossicologiche note, da speculazioni ottimistiche sulle opportunità di sviluppo futuro, dalla solita lista di futuribili elenchi di desideri tossicologici (organoidi, sferoidi e microfluidici di cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC)) e da un completo fallimento nell’affrontare i rischi più preoccupanti, che sono:
Genotossicità, integrazione ed effetti del sottoprodotto del frammento di DNA trascurato del processo di produzione del mod-mRNA.Coagulopatia: coaguli di sangue micro e macrovascolari patologici
Espressione ampiamente distribuita e non regolamentata di proteine estranee in tutto il corpo dei riceventi, con risposte immunitarie innate, umorali e cellulari associate a tali cellule.
Frameshifting, inerente all'uso della pseudouridina, con conseguente produzione di proteine non intenzionali e non caratterizzate nei corpi dei riceventi.
Produzione prolungata e scarsamente caratterizzata di proteine codificate da transgeni estranei.
Considerazioni bioetiche fondamentali sulla somministrazione diffusa di materiale genetico estraneo.
Esaminando i due elementi “cielo blu” evidenziati sopra:
Ho scritto proposte di sovvenzioni e contratti per microaghi per diverse aziende produttrici di vaccini da almeno vent'anni e non vanno mai da nessuna parte. Ci sono problemi irrisolvibili associati all’ampia varietà di piattaforme di somministrazione di vaccini cutanei basati su cerotti che sono state studiate, e almeno un miliardo di dollari di investimenti pubblici e privati hanno portato a una serie di fallimenti.Per l'amor del cielo, anche se discusso senza fiato come una nuova opportunità emergente in questa recensione, ho anche rivelato l'uso dell'RNA circolare per scopi farmaceutici e vaccini in una divulgazione di brevetto scritta nel 1989 e nel 1990, ho avviato una collaborazione con Tom Czech (Nobel Prize, RNA catalitico) al momento a tal fine (forma lariata intermedia). La giustificazione specifica è l'evitamento dell'attività dell'esonucleasi dell'RNA da 3' a 5', la via predominante per la degradazione dell'mRNA. Questa divulgazione non è stata compresa dal mio capo, che non ha mai depositato una domanda di brevetto per il concetto. Questo è solo uno dei tanti esempi di idee vecchie di decenni “riproposte” che vengono riconfezionate in questa recensione.
Anche nel caso della “chimica combinatoria” esistono decenni di esperienza con questo approccio, la maggior parte dei quali è fallita. Fondamentalmente, ricorrere alla produzione di serie casuali di nuovi composti chimici è una completa perdita di tempo, e invocare questa vecchia sega serve principalmente a sottolineare che la chimica farmaceutica coinvolta è così poco conosciuta e gli approcci razionali alla progettazione dei farmaci sono così inefficienti che i chimici farmaceutici potrebbero beh (funzionalmente) basta lanciare i dadi cercando di sviluppare nuovi composti.
In altre parole, il riconoscimento dei problemi ovvi, molte speculazioni e un futurismo riproposto che storicamente è stato molto utile nel generare finanziamenti NIH e ingannare gli investitori, combinato con l’evitare le questioni attuali più urgenti e ovvie, tra cui la contaminazione dei frammenti di DNA, l’immunotossicità, e ADME (assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione) sia dei lipidi sintetici che dei complessi lipidici autoassemblanti formulati.
O per dirla più schiettamente, un ritrovo limitato avvolto in un gergo accademico e biotecnologico speculativo, mirato a giustificare gli investimenti pubblici e privati in giocattoli per farmaco-tossicologi. La maggior parte dei quali li ho già visti molte volte nei decenni precedenti
Tossicità riconosciute (trattate nella revisione)
Somministrazione endovenosa inclusa epatotossicità
Sfide con la somministrazione endovenosa ripetuta.
Tossicità generale per fegato e milza
Risposte immunitarie al componente RNA, al PEG e alla formulazione complessiva
Recettore toll-like e rilascio di citochine proinfiammatorie
Attivazione dell'inflammasoma.
Attivazione del complemento e reazioni di ipersensibilità.
Tossicologia dei lipidi e dei loro metaboliti
Prospettive (dichiarazioni conclusive)
“La progettazione rapida di vaccini sicuri ed efficaci contro il COVID-19 è stata un punto di svolta nel settore bioterapeutico. Sebbene le terapie basate sull’mRNA fossero in fase di sviluppo da decenni, i vaccini di successo contro il COVID-19 di BioNTech-Pfizer e Moderna hanno dimostrato l’ efficienza della piattaforma . Di conseguenza, oggi, il campo della nanomedicina, un tempo in declino, è rinvigorito. Nel mondo accademico, ciò è evidente da un numero sempre crescente di pubblicazioni e da un crescente interesse accademico per la biologia dell’RNA. Parallelamente, l’industria farmaceutica sta destinando maggiori risorse allo sviluppo di modalità di mRNA per il trattamento di malattie rare, molte forme di cancro e infezioni. Probabilmente, il successo dell’affermazione di questa nuova tecnologia nel campo dello sviluppo dei farmaci dipende in gran parte dalla sua sicurezza. Un caso letale di infiammazione sistemica dopo la somministrazione endovenosa di un vettore di adenovirus durante uno studio di fase I è stato un evento tragico e ha bloccato i progressi nell’intero campo della terapia genica per più di un decennio. Serve a ricordare quanto gravi preoccupazioni sulla sicurezza di un dato farmaco a base di mRNA potrebbero influenzare l’intera piattaforma ”.
“Lo screening preclinico di farmaci e vaccini a base di mRNA complessi dal punto di vista compositivo dovrebbe trascendere ciò che viene applicato nello sviluppo di farmaci a piccole molecole. In primo luogo, sono necessari modelli di riduzione del rischio che ricapitolino meglio la fisiologia e la patologia umana. Idealmente, per una migliore interpretazione dei dati dovrebbero essere consultati anche i modelli farmacodinamici basati sull’intelligenza artificiale e le reti tossicogenomiche. Una nota speciale deve essere fatta per le tecniche unicellulari, che hanno ampliato enormemente il volume di informazioni che possono essere raccolte sull’eterogeneità delle risposte unicellulari ai farmaci in vitro ed ex vivo. Verso uno sviluppo sicuro ed efficace di LNP-mRNA, è stata dimostrata una combinazione di sequenziamento di prossima generazione, codifica a barre del DNA e RNA-seq a singola cellula per identificare quali composizioni di LNP-mRNA specifiche per i lipidi avrebbero preso di mira preferenzialmente specifici sottotipi di cellule epatiche in vivo. Poiché diverse modalità di LNP-mRNA possono condividere gli stessi componenti (ad esempio lipidi ionizzabili), le tecniche monocellulari offrono l'opportunità di promuovere formulazioni di LNP-mRNA con il profilo farmacodinamico desiderato e identificare se gli effetti avversi sono specifici del tessuto o del sistema immunitario . Si potrebbe implementare una prima ingegneria correttiva e l’uso degli animali verrebbe risparmiato”.<RWM> Non so da dove cominciare.
Questi prodotti Moderna e Bio-n-Tech/Pfizer hanno sicuramente avuto successo dal punto di vista commerciale. Quindi in questo senso sono d'accordo con gli autori. Personalmente rimango convinto che la mia valutazione originale della letteratura sul vaccino contro il coronavirus intorno all’inizio del 2020 rimane accurata: non è mai stato sviluppato un vaccino umano efficace contro il coronavirus che prevenga l’infezione o la diffusione di questo gruppo di parassiti molecolari umani in rapida mutazione e di grande successo.
E che la nostra migliore speranza intorno al 2020 (e anche adesso) per il trattamento delle persone vulnerabili a questa variante del sarbeco-coronavirus ingegnerizzata in laboratorio rimane nel trattare i sintomi della malattia con i farmaci disponibili.
Come ho notato subito dopo il lancio di questi prodotti “vaccini” mod-mRNA negli esseri umani, i dati dimostrano che questa piattaforma di formulazione e somministrazione, che incorpora importanti progressi formulativi, è stata attribuita in modo più appropriato al Dr. Pieter Cullis e al suo team presso l’Università di Washington. L’Università della British Columbia (e varie spin-out aziendali a scopo di lucro) è il più potente sistema di consegna non virale mai inventato fino ad oggi. Sebbene l'efficienza sia un termine soggettivo e l'efficienza di trasfezione in vivo ottenuta rimanga estremamente bassa come una frazione delle cellule totali, la combinazione dei progressi nell'uso di lipidi cationici ionizzabili (tipicamente ammine terziarie anziché quaternarie), insieme a un guscio di PEG ancorato da brevi catene laterali aciliche che agiscono per ridurre l'aggregazione di queste formulazioni, rappresenta un importante progresso tecnologico nella consegna di geni non virali. Quindi sono generalmente d'accordo anche con l'affermazione di "efficienza", riconoscendo che l'efficienza è relativa a ciò che è venuto prima, in particolare rispetto alla consegna "nuda" e alle formulazioni lipidiche a base di ammine quaternarie e alle scoperte della mia giovinezza. Probabilmente non è neanche lontanamente efficiente quanto i sistemi che ho sperimentato decenni fa che coinvolgevano campi elettrici pulsati, ma questa è un’altra storia.
Sono stato personalmente profondamente coinvolto nelle denunce riguardanti la morte di Jesse Gelsinger per mano del dottor James Wilson della U Penn a cui alludeva l'affermazione "il vettore dell'adenovirus durante uno studio di fase I è stato un evento tragico", e ha distrutto quella fase del mio percorso accademico carriera. Plaudo alla nota cautelativa lanciata dagli autori riguardo alla necessità di una caratterizzazione rigorosa e completa della tossicologia clinica e non clinica della tecnologia della piattaforma mRNA.
È un peccato che, mentre lavoravano presso Moderna, gli autori non siano riusciti a insistere e a raggiungere il necessario livello di caratterizzazione della tossicologia clinica e non clinica che avrebbe mitigato il rischio di danni globali diffusi associati all’impiego prematuro di questi prodotti. Sebbene sia Nature che gli autori sembrino negare ciò, " serie preoccupazioni sulla sicurezza di qualsiasi farmaco a base di mRNA potrebbero influenzare l'intera piattaforma " è un rischio che si è già manifestato. Il potenziale che una volta immaginavo e rivelavo come studente laureato di 28 anni, sebbene certamente ingenuo, potrebbe non essere mai realizzato a causa della fretta irresponsabile di implementare una tecnologia immatura prima del tempo.
Per quanto riguarda il secondo paragrafo sopra citato, dal mio punto di vista di qualcuno che ha scritto e rivisto troppi piani aziendali, proposte di finanziamento NIH e DoD, questo si legge come una lunga lista di progetti di sviluppo speculativi e ad alto rischio. Ho visto sia le grandi aziende farmaceutiche (quindi gli investimenti di Novartis nella terapia genica e nei vaccini), sia le organizzazioni non governative (le organizzazioni no-profit “gatelet” della Fondazione Gates) che le startup biotecnologiche cadere vittime di questo tipo di spesa guidata da campioni interni. Immagino di aver visto troppo.
C’è ancora molto da fare per caratterizzare e comprendere il profilo farmaco-tossicologico di questa piattaforma e delle sue varianti. Se supervisionassi questo settore dall’interno della FDA, insisterei affinché queste aziende interrompano ulteriori sviluppi avanzati fino a quando non avranno risposto alle molte semplici domande rimanenti, molte delle quali sono opportunamente trascurate in questo articolo “peer reviewed”. E se mi venisse chiesto di presiedere una sezione di studio che valuta le proposte di finanziamento pubblico di tali attività, rifiuterei qualsiasi proposta di ricerca di finanziamenti per questi approcci speculativi ad alto rischio, piuttosto che proporre di fare la vecchia scuola, raccogliendo e spalando cose che ancora resta da eseguire.
In sintesi, resto convinto che la mia impressione iniziale su questo articolo rimane corretta. Un ritrovo limitato scritto da addetti ai lavori di Moderna e pubblicato da un'organizzazione che è stata catturata dalla mostruosità corporativa conosciuta come World Economic Forum. Offuscamento accademico combinato con una proposta di finanziamento di nuovi giocattoli e concetti di ricostruzione che hanno ripetutamente fallito nel mercato della tecnologia e delle idee. Assolutamente non una revisione equilibrata e obiettiva dell’attuale stato dell’arte.
Dove sono finiti tutti i fiori, tanto tempo che passa.
Quando mai impareranno?
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